Fases de alerta pandémico de OMS.Fuente [pdf].

Qué es una pandemia

El Comité de Emergencia de la OMS ha declarado día 10 de agosto que salimos de la fase pandémica del H1N1. En traducción libre de la declaración, “El mundo no más está en el nivel 6 del alerta pandémico. Estamos ahora en el período postpandémico. El nuevo H1N1 ya ha recorrido buena parte de su camino”. Pero, ¿qué quiere decir eso?

La OMS clasifica la severidad de una enfermedad emergente en 6 fases de alerta mundial. Como la mayor parte de las enfermedades emergentes es de zoonosis, los niveles de alerta se basan en cuanto el patógeno está circulando entre humanos después de la transmisión. Entre las fases 1 y 3, la enfermedad está circulando principalmente entre animales (solamente en animales en la fase 1), entre animales domésticos y algunos humanos en la fase 2, y también se transmite a personas con frecuencia en la fase 3. La clasificación varía según la frecuencia con que salta a humanos. La mayor parte de las enfermedades en potencial se encuentra en esta fase, como la fiebre amarilla que, a pesar de contaminar personas en regiones de selva, está restricta principalmente al ciclo silvestre, animales.

La fase 4 describe una enfermedad que ya ha saltado de otros animales para humanos y circula sin la necesidad de los primeros. Es lo que pasa mientras el verano con el dengue, que, en diversas ciudades de clima tropical causa irrupciones localizadas mientras el período de lluvias.

Ya las fases 5 y 6 describen una epidemia que se esparce más allá que localmente; mientras que en la fase 5 ocurre transmisión extensa, pero principalmente restricta al mismo local, y en la fase 6 la transmisión es mundial y la pandemia está en pleno desarrollo. Estos niveles de alerta guían el monitoreo y precauciones que los países deben tomar. Durante la fase 5 o 6 de alerta, se aconseja el monitoreo de fronteras y puntos de circulación intensa, así como el estoque de medicinas y vacunas.

Nuestra condición actual

Cuando la fase 6 se acaba, pues grande parte de las personas ya fue infectada o vacunada, la enfermedad todavía circula, pero sin tanta severidad. En el caso de la gripe, irrupciones fuera de estación cesan y, como ya ha sido el caso en otras pandemias, el virus empieza a circular anualmente en el lugar de o paralelamente a variantes estacionales.

Es en este nivel que la OMS considera que hemos entrado. Según ellos, en muchos locales las personas ya han desarrollado inmunidad, además de la buena cobertura de la vacunación. De la declaración, “Irrupciones fuera de estación ya no son más vistos. [...]Mientras la pandemia, el virus H1N1 se ha sobrepuesto a los otros influenzas para volverse en el virus dominante. Este no es más el caso. Muchos países están registrando una mezcla de variantes de influenza, nuevamente como es propio de epidemias estacionales.”

Cabe resaltar que eso no quiere decir que el H1N1 ha desaparecido. Él todavía continúa circulando y probablemente entrará en el ciclo estacional común a las otras variantes, además de haber vuelto para los puercos y seguir reordenándose. El propio comité resalta “[...] esto no quiere decir que el virus H1N1 se fue. Embasados en la experiencia de pandemias anteriores, nosotros esperamos que el virus H1N1 asuma el comportamiento del virus influenza estacional y siga circulando por los próximos años.”

El virus que no fue cruel

Todavía en la declaración del Comité, una frase llama la atención: “Nosotros fuimos ayudados por pura suerte. El virus no ha cambiado para una forma más letal mientras la pandemia. Y la amplia resistencia al Oseltamivir no se desarrolló.” De hecho, y por suerte, como ha sido dicho, no hubo una pandemia importante en 2009. Los números de enfermos y muertos han quedado abajo de las expectativas, y en parte eso se puede atribuir a la inmunidad previa de los ancianos, que ha reducido mucho la mortalidad entre esta población de riesgo.

La severidad de esta pandemia ya ha sido puesta en cuestión antes, principalmente porque el criterio de fases adoptado hasta entonces no considera la severidad de la enfermedad que está se esparciendo. Hasta la gripe estacional podría se clasificar como una pandemia mientras el invierno del hemisferio norte, no fuera por la falta de prevalencia de una variante principal.

Críticas a la entrada del alerta mundial en fase 6 ya han sido hechas en junio, en el British Medical Journal. Según las críticas, algunos involucrados en el panel que tomó la decisión de aumentar el nivel de alerta pandémico a la fase 6 tendrían conflictos de interés importantes, ya que recibían financiamiento de fabricantes de vacunas. Los mismos fabricantes que firmaron contractos para la producción de las millones de dosis de vacunas distribuidas mundialmente. La idea es que tendrían subido el nivel de alerta innecesariamente y beneficiado a las empresas.

No se puede dejar de lado que, durante el surgimiento de una pandemia, hay realmente poco tiempo para la toma de decisiones. Y casi siempre las consecuencias del exceso de cuidado son bien menores de que su falta. Es necesario balancear el alerta criado en torno a una pandemia. Al mismo tiempo que se necesita una preparación previa y agilidad para contener la irrupción y amenizarlo, también es esencial la colaboración de la población para que eso sea posible. Sin el correcto esclarecimiento de la situación, y la comprensión de la necesidad de las medidas que se toman, crecen los problemas como los rumores sobre la vacuna contra el H1N1 ser innecesaria o mismo perjudicial.

Composición del genoma de virus influenza mostrados en Hong Kong. Fuente: Science 2010, referencia al final del texto.

Pasado más de un año del surto de Influenza A H1N1, el virus continua siendo monitoreado alrededor del mundo, tanto los casos de gripe cuanto la diversidad genética del virus. Acompañar la diversidad genética ayuda a entender si la vacuna aún es eficaz y el posible surgimiento de nuevas linajes.

En Hong Kong, local con un papel importante en el surgimiento de nuevos virus por sus mercados de aves y gran concentración de personas, el virus infectó a cerdos de criaderos. Y el análisis de muestras de junio de 2009 a febrero de 2010 mostró lo que ya era esperado: el virus continúa readaptándose.

La readaptación ocurre cuando dos o más virus diferentes infectan una misma célula. Influenza posee ocho genes que precisan estar en los virus que salen para que estos sean infectivos, y cuando más de un virus está presente en esta célula, los virus formados son mosaicos de genes de origen diferentes. Este proceso fue explicado con más detalles aquí. La readaptación es preocupante pues el virus que ésta origina posee cambios mucho más abruptos de los que los adquiridos por el proceso más común de mutaciones, y estos cambios pueden ayudar al virus a escapar de nuestro sistema inmune.

En todos los huéspedes la readaptación es común. En aves, fue lo que dio origen al virus H5N1. En humanos, originó los virus pandémicos H2N2 en 1957 y H3N2 en 1968.En los cerdos, dio origen a un tercer linaje de Influenza porcina en 1997. Hasta 1996, había dos linajes principales de virus porcino: el llamado virus clásico, que surgió en cerdos de América del Norte alrededor de 1918 y circula hasta nuestros días; y el virus
Eurasiático, también originado de aves, que circula en cerdos desde 1979. En 1997, los dos virus porcinos se readaptaron con un nuevo virus aviario, originando el linaje conocido como readaptación triple.

Lo que el grupo chino de investigación encontró está bien resumido en la figura que ilustra este comentario. A la izquierda están los nombres de los virus encontrados. Como ya fue explicado aquí, el nombre contiene una serie de informaciones. El Sw se refiere al huésped, swine o cerdo, HK es la ubicación, Hong Kong, la numeración entre barras es el código atribuido a la muestra, para catalogación, y /09 o 2010 se refieren al
año de colecta.

Aún en el año de 2009, se encontraron en cerdos tres linajes de virus “ puros” que contienen genes de un linaje establecido (no son puros de hecho pues muchos de estos se originaron en eventos de readaptación), Influenza A H1N1 humano con sus ocho genes en rojo, el virus Eurasiático, con los ocho genes en verde, y el virus triple readaptando, con los ocho genes en amarillo. También se encontraron virus con nuevos estándares de readaptación, tanto entre Eurasiático y triple, como en el virus clásico norteamericano, marcado en azul.

Al comienzo de este año, se encontró el primer virus readaptado con genes de Influenza A H1N1 de 2009. No debe ser un problema aislado, dado la frecuencia con que este tipo de evento sucede y el origen porcino del virus, que ya seleccionó genes competentes para que el virus replique en cerdos.

Este hallazgo refuerza la necesidad de monitorear animales de criadero, principalmente aves y porcinos, para prevenir el surgimiento de nuevos linajes y promover el preparo cuando sea necesario. La readaptación es un evento común, y creamos cada vez más animales y circulamos el mundo con facilidad. Mientras no tenemos una vacuna que proteja contra varios linajes de Influenza, la prevención continua siendo nuestra mejor arma.

Fuente:
Vijaykrishna, D., Poon, L., Zhu, H., Ma, S., Li, O., Cheung, C., Smith, G., Peiris, J., & Guan, Y. (2010). Reassortment of Pandemic H1N1/2009 Influenza A Virus in Swine Science, 328 (5985), 1529-1529 DOI: 10.1126/science.1189132

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Pasado más de un año desde los primeros casos de Influenza A H1N1 en México, tuvimos más de 18000 defunciones con diagnóstico confirmado en laboratorio y reportado a la OMS. Seguramente una estimativa inferior al número total de casos.

De los casos confirmados, la mortalidad promedio fue de 0,5%, cerca de la gripe estacional. Los valores de mortalidad varían bastante de acuerdo con el país, y dentro de un mismo país varían de acuerdo con diferentes estudios, lo que deja en evidencia la necesidad de testes más disponibles y de un consenso en el tipo de medida adoptado.

Diferentemente de la gripe estacional, más de 90% de las muertes están concentradas en personas con menos de 65 años, consecuencia de la inmunidad previa que los ancianos tienen. Las embarazadas fueron las más afectadas, aunque representen entre el 1 y el 2% de la población general, constituyeron del 6 al 10% de las muertes por la gripe. Otros grupos que también están con el sistema inmune alterado, como obesos e inmuno comprometidos, también comprenden a los más susceptibles.

Tratamiento

Aunque exista la ya reportada resistencia a las drogas de la familia de las adamantanas,el virus de Influenza de origen porcina puede ser tratado por inhibidores de sialidase, las drogas Oseltamivir y Zanamivir. Oseltamivir, disponible por vía oral y más barata, aún es una forma bastante efectiva de tratamiento, reduciendo la severidad de los síntomas y la duración de la internación.

Algunos casos de resistencia se encontraron, en su mayoría aislados y en pacientes con falla de tratamiento, principalmente en casos de terapia prolongada. Raramente pacientes sin histórico de contacto con la droga fueron encontrados con virus resistentes, y la transmisión de este tipo de virus también fue confirmada.

Conclusiones

Todavía tenemos bastante dificultad en el diagnóstico de Influenza como un todo. El método principal, la técnica de RT-PCR (amplificación del material genético del virus), depende de tecnología reciente y tiene poco acceso a locales más pobres, además de depender de muestras colectadas durante el período de la infección. Aún carecemos tanto de formas más baratas y accesibles para detección del virus como de tratamientos más diversos y baratos.

Influenza A H1N1 parece caminar hacia un virus estacional con síntomas y casos próximos a los de la gripe común, pero los rumbos evolutivos del virus son imprevisibles. La red de vigilancia y prevención montada anteriormente para la gripe aviaria, y la virulencia dentro de lo “normal” de este virus contribuyeron para que la gripe porcina no causara mayores daños. Pero aún estamos lejos de estar protegidos contra linajes más patogénicos, en el caso de que alguno de estos sea transmitido con más facilidad.

Fuente:
Writing Committee of the WHO Consultation on Clinical Aspects of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza, Bautista E, Chotpitayasunondh T, Gao Z, Harper SA, Shaw M, Uyeki TM, Zaki SR, Hayden FG, Hui DS, Kettner JD, Kumar A, Lim M, Shindo N, Penn C, & Nicholson KG (2010). Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. The New England journal of medicine, 362 (18), 1708-19 PMID: 20445182

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Los ancianos, principalmente aquellos con más de 65 años, o sea, los nacidos antes de 1944, constituyen parte de la población menos afectada por la gripe h1n1. Fue sugerido y posteriormente confirmado por el CDC que se trata de inmunidad previa al virus. Probablemente, estas personas ya habían sido expuestas a un virus parecido lo suficiente con la nueva gripe H1N1 haciendo con que los anticuerpos desarrollados sean aún protectores.

Y esta idea fue puesta a prueba por un grupo de investigación de Mount Sinai School of Medicine. Utilizando ratones como medidores en el desafío letal, ya que estos animales mueren cuando son infectados por la cepa de 2009, ellos fueron capaces de probar la protección ofrecida por anticuerpos desarrollados contra varias cepas de Influenza humanas, de 1918 a los días actuales.

Por más que parezca extraño, anticuerpos contra cepas humanas sean eficaces contra virus porcinos, recapitulando la historia de nuestras gripes veremos que eso no es nada absurdo. Tanto humanos como cerdos fueron infectados por una cepa aviar poco antes de 1918, que desde entonce evolucionó paralelamente, con algunos encuentros ocasionales.

Y efectivamente esta semejanza fue confirmada. Ratones infectados con virus humanos inactivados de 1918 a 1943 para desarrollar anticuerpos estaban protegidos contra el virus pandémico de 2009, así como los ratones infectados con el virus porcino común o con la cepa porcina de la vacuna de 1976. Mientras los infectados con cepas más nuevas no estaban protegidos y terminaban muriendo en contacto con la gripe H1N1 reciente. Esto muestra que hasta 1943 las cepas humana y porcina aún no habían divergido lo suficiente para acabar con la inmunidad cruzada, y que esta semejanza aún está presente en los virus de los cerdos. Así, las personas que fueron infectadas con cepas más antiguas o fueron vacunadas en 1976 ya cuentan con inmunidad protectora contra la nueva gripe H1N1.

Las implicaciones de este estudio son varias e importantes. Principalmente, muestra que se debe dar prioridad a la vacunación de jóvenes con la nueva vacuna que está siendo distribuida, ya que los más viejos están inmunes, otra implicación importantísima, es el papel de los cerdos. Antes vistos apenas como intermediarios entre aves y humanos, aparecen también como portadores de virus que nos infectarán ya que nuestro sistema inmune se olvidó. Tales virus pueden atacar nuevamente a humanos y encontrar toda una población susceptible nacida después de que la cepa humana se diferenció más de la porcina.

En segundo lugar, podemos ver de otra forma la historia evolutiva del Influenza en humanos y cerdos. Aunque ambos tengan un origen común, seguirán sus caminos con tasas diferentes de evolución. El virus humano se encontró con una población creciente, heterogénea y con un tiempo de vida largo lo suficiente para que una sola persona sea infectada más de una vez, esto favorece cepas que llegan a variar lo suficiente para escapar de la inmunidad previa. Al paso que, los virus porcinos encuentran un hospedero con una población menor, que sufre menos migraciones y es más homogénea (ya que nosotros artificialmente seleccionamos y cruzamos apenas los individuos más productivos), que es renovada periódicamente.

Todo esto debe contribuir para que los cerdos sirvan como verdaderos museos de Influenza, manteniendo cepas que ya no circulan más entre personas y pueden ser fuentes de nuevas cepas pandémicas, como acabamos de descubrir en la práctica. Entre ellos están los virus H1 y H3 que infectaron cerdos de 1990 a la actualidad.

Fuente (vía This Week in Virology):

Manicassamy, B., Medina, R., Hai, R., Tsibane, T., Stertz, S., Nistal-Villán, E., Palese, P., Basler, C., & García-Sastre, A. (2010). Protection of Mice against Lethal Challenge with 2009 H1N1 Influenza A Virus by 1918-Like and Classical Swine H1N1 Based Vaccines PLoS Pathogens, 6 (1) DOI: 10.1371/journal.ppat.1000745

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Una de las grandes dudas sobre el Influenza Aviaria es por que el no es transmitido de manera eficiente entre humanos. Así, queda claro cuan probable es que el virus pueda transponer esta barrera y surja una linaje más eficiente. El H5N1 por ejemplo hasta ahora fue transmitido principalmente para criadores y personas con contacto muy próximo y prolongado con aves.

La puerta de entrada del Influenza en mamíferos es el tracto respiratorio, principalmente las células ciliadas del epitelio respiratorio, por donde entran las gotitas de saliva inspiradas. Uno de los motivos ya levantados para la transmisión ineficiente de virus aviarios para humanos es la diferencia del tipo de ácido siálico.

En nuestro tracto respiratorio, el ácido α2,6 predomina en la parte superior, región de las fosas nasales y faringe, mientras que α2,3 acontece principalmente en el tracto respiratorio inferior, en los alvéolos, bronquios y otras células pulmonares. Virus humanos poseen una hemaglutinina (HA) con más afinidad por azúcares que terminan en un ácido siálico α2,6 y con eso pueden replicarse en el tracto superior y se dispersan mejor con la tos y estornudos. Ya los virus aviarios poseen más afinidad por azucares terminados en α2,3, predominante en el sistema digestivo de aves.

Otro motivo es la diferencia metabólica. Humanos poseen una temperatura corporal media de 37°C y las aves entre 40°C y 41°C. La temperatura posee gran influencia en la estructura proteica, y el virus necesita de diversos cambios antes de conseguir unirse a los receptores de mamíferos a menos de 40°C. Esta diferencia es más acentuada por los locales de infección. Mientras que en las aves la influenza infecta el sistema digestivo, que está a la misma temperatura del cuerpo, 40-41°C, en mamíferos el sistema respiratorio es enfriado por el aire inspirado y en la región nasal llega a temperaturas de hasta 32°C formando un gradiente que termina en 37°C en los pulmones. Y un trabajo reciente probó una forma de adaptación.

Cultivando células epiteliales humanas, un grupo de investigadores americanos e ingleses fue capaz de probar varias condiciones de infección por virus aviarios y humanos, a temperaturas de 32°C y 37°C, simulando tanto el tracto respiratorio superior como el inferior. Ya fue demostrado en virus aviarios que una mutación en el aminoácido 627 de la subunidad PB2 de la polimerasa del virus (la enzima responsable por copiar su genoma) posee un gran papel en la sensibilidad a la temperatura. Y la misma mutación fue capaz de hacer que el H5N1 sea más infectivo en ratones. Por eso fue inducida en virus humanos en los experimentos, como forma de adicionar características aviarias a las linajes y probar su influencia en la infectividad.

Mientras que el modelo de virus humano – A/Victoria/3/75 (H3N2) – se replicó bien tanto a 32°C como a 37°C, el modelo aviario – A/Dk/Eng/62 (H4N6) – se replicó entre mil y diez mil veces menos a 32°C que a 37°C, donde produjo casi el mismo número de partículas que el virus humano. O sea, aunque el virus aviario crezca bien a una temperatura equivalente a la de los pulmones, lo mismo no acontece en las vías aéreas superiores, de ahí que el virus no sea transmitido con eficiencia.

Con este resultado sorprendente, nuevas linajes humanas – A/Eng/26/99 (H3N2) y A/Udorn/307/72 (H3N2)- y aviarias – A/Dk/Sing/97 (H5N3) – fueron probadas y las diferencias se repitieron. Linajes humanas crecieron bien en ambas temperaturas y linajes aviarias crecieron menos a temperaturas más bajas. Hasta el H5N1 aviario aislado de un caso humano fatal (A/VN/1203/04) fue probado y se comportó de igual manera.

Cuando los virus humanos fueron adicionados de características aviarias a través de la mutación del aminoácido 627 de humanos (Lisina) al aminoácido más común en aves (Ácido Glutámico), para confirmar si la mutación en PB2 seria la responsable por el mejor crecimiento a 32°C, la diferencia no se confirmó. Fue necesario adicionar al virus humanos más características de virus aviarios, Hemaglutinina (HA) y Neuraminidasa (NA), induciendo el virus a utilizar más el ácido siálico α2,3 para que él diminuyese el crecimiento en menores temperaturas.

Esto indica que el aminoácido 627 puede ser una región importante en la adaptación de los virus aviarios para humanos, y debe ser acompañado durante el surgimiento de virus pandémicos como el H5N1. Pero, otros cambios también poseen un papel importante, y un reordenamiento con virus humanos que transmitiese HA y NA capaces de unirse más fácilmente al epitelio ciliado superior podría causar un enorme estrago.

Fuente:
Scull MA, Gillim-Ross L, Santos C, Roberts KL, Bordonali E, Subbarao K, Barclay WS, & Pickles RJ (2009). Avian Influenza virus glycoproteins restrict virus replication and spread through human airway epithelium at temperatures of the proximal airways. PLoS pathogens, 5 (5) PMID: 19436701

Tipos de ácido siálico. Fuente: Referencia 2.

Conforme ya vimos antes, quien determina el tipo de célula que será infectada por el Influenza es la Hemaglutinina (HA), debido a su preferencia por el ácido siálico de la célula. Pero no es cualquier ácido siálico que puede ser utilizado. El reconocimiento por la HA depende de la posición del carbono que hace la conexión del ácido con la molécula a la que él se prende. De acuerdo con esta posición la relación recibe un nombre. En las aves y en los mamíferos, ocurren principalmente los ác. siálicos α2,3 y α2,6.

En nuestro trato respiratorio, el ácido α2,6 predomina en la parte superior, región de las fosas nasales y faringe, mientras el α2,3 ocurre principalmente en el trato respiratorio inferior, en los alvéolos, bronquios y otras células pulmonares. Virus humanos tienen una HA con más afinidad por azúcares que terminan en un ácido siálico α2,6 y con eso consiguen replicarse en el trato superior y ser mejor dispersos con tos y estornudos. Ya los virus aviarios tienen más afinidad por azúcares determinados en α2,3, o predominante en el sistema digestivo de aves, local donde el virus se replica. – Aunque en mamíferos el Influenza sea un virus predominantemente respiratorio, en aves él es un virus principalmente intestinal.

Influenza H5N1 en amarillo, visto por microscopia electrónica y colorido artificialmente. Fuente: Wikipedia.

Así, virus aviarios como el H5N1 cuando infectan humanos acaban conectándose y replicando mejor en el trato respiratorio inferior. Eso explica los síntomas graves en el pulmón observados, así como la dificultad del H5N1 de ser transmitido entre humanos. Él se replica poco en locales que facilitarían su dispersión, como las fosas nasales. [1]

A pesar de la elegancia del argumento, ya fueron encontrados receptores α2,3 en el trato respiratorio superior, y α2,6 en el inferior. Lo que levanta dudas sobre cuán significativa esta diferencia puede ser para explicar la baja transmisión del virus. [2]

Otra propiedad importante de este virus también relativa a la HA, más precisamente a su maturación. Tras ser expresada por la célula, la HA aún necesita ser digerida por una proteasa externa para funcionar. Sólo la Hemaglutinina fragmentada en trozos consigue fundir el virus a la célula siguiente, completando la infección, conforme ya lo vimos aquí. Generalmente, quien hace esta digestión es una proteasa producida en la mucosa del trato respiratorio, restringiendo el virus a este ambiente.

Ya la Hemaglutinina del H5N1 y otros virus altamente patogénicos tienen una región clivaje con varios aminoácidos básicos, que permiten la digestión del HA por diversas proteasas, no sólo las encontradas en nuestro trato respiratorio. Como la proteasa furina, que ocurre en casi cualquier tipo de célula. Con eso la Influenza HPAI es capaz de infectar y replicarse en varios otros tejidos y causar una infección sistémica. [3]

Otras características son necesarias para que un virus sea altamente patogénico, como la capacidad de replicar su RNA de forma eficiente en varias células. Eso se observa pues la sustitución del sitio de clivaje de HA de virus poco patogénicos por un sitio con más aminoácidos básicos, típico de Influenzas altamente patogénicos, no fue suficiente para que el virus causara síntomas más severos en modelos animales, aunque él haya sido replicado con más eficiencia. [4]

Se necesita una monitorización constante del virus y preparación preventiva de gobiernos para garantizar que, caso haya el surgimiento de una línea altamente patogénica transmitida entre humanos con éxito, las medidas para contenerla sean tomadas rápidamente, antes que mayores perjuicios sean causados. La posibilidad del H5N1 sufrir una reorganización junto con virus ya adaptados a humanos, mejorando su eficiencia de transmisión o suministrando propiedades peligrosas es muy preocupante.

Debido a la gravedad de sus síntomas, diversidad de hospederos, circulación en animales que próximamente de humanos y por contener propiedades peligrosas, desde el surgimiento del H5N1 monitorizamos aves domésticas y silvestres. Esta amenaza también ha motivado el almacenamiento de antivirales y la ampliación de la capacidad de producción de vacunas y de realización de pruebas diagnósticas.

Mucho de esta preparación está siendo aprovechada en esta pandemia desde 2009, sólo en los EE.UU., fueron diagnosticados más de 50 mil casos de Influenza A (H1N1), un número inédito de pruebas. Nunca tal cantidad de antivirales estuvo disponible para consumo tan prontamente. Lo mismo se puede decir cuanto a la cantidad de dosis de vacunas siendo producidas. Por más que estas medidas hayan sido tomadas contra el H5N1, ellas son efectivas para cualquier Influenza. La prevención siempre da una buena respuesta.

Fuentes:
[1] van Riel, D. (2006). H5N1 Virus Attachment to Lower Respiratory Tract Science, 312 (5772), 399-399 DOI: 10.1126/science.1125548
[2] Zambon, M. (2007). Lessons from the 1918 influenza Nature Biotechnology, 25 (4), 433-434 DOI: 10.1038/nbt0407-433
[3] Steinhauer, D. (1999). Role of Hemagglutinin Cleavage for the Pathogenicity of Influenza Virus Virology, 258 (1), 1-20 DOI: 10.1006/viro.1999.9716
[4] Stech, O., Veits, J., Weber, S., Deckers, D., Schroer, D., Vahlenkamp, T., Breithaupt, A., Teifke, J., Mettenleiter, T., & Stech, J. (2009). Acquisition of a Polybasic Hemagglutinin Cleavage Site by a Low-Pathogenic Avian Influenza Virus Is Not Sufficient for Immediate Transformation into a Highly Pathogenic Strain Journal of Virology, 83 (11), 5864-5868 DOI: 10.1128/JVI.02649-08

En este contexto, las gallinas y los patos son objeto de atención. El origen y la mayor diversidad del influenza esta en aves acuáticas. Ellas son el depósito natural del Influenza y fuente de todas las cepas que infectan humanos y puercos, y sus consecuentes mezclas como el Influenza A (H1N1). Mientras que las cepas del Influenza humanas y porcinas tienen apenas H1, H2 y H3, y N1 y N2, las aves tienen todos los tipos de Hemaglutinina y Neuraminidasa conocidos, H1 a 16 y N1 a 9, distribuidos por más de 100 especies ya identificadas como portadoras. [1]

Nuestra convivencia próxima con estos animales permite que cualquier cepa que los infecta tenga más probabilidades de afectar a los humanos. Fue lo que sucedió con el H5N1, que en la mayoría de los casos fue transmitido a quien cría aves o personas próximas. Por más que las probabilidades que él sea transmitido a los humanos sean pequeñas, pues tenemos receptores desfavorables al virus en nuestro trato respiratorio, los eventos de contacto son muy frecuentes.

El mercado de aves asiático es un local donde la presencia de virus aviarios es constante, así como el contagio. Aves silvestres muchas veces migratorias, portadoras de una enorme diversidad de Influenza, entran en contacto con las aves domesticadas como gallinas, gansos, codorniz y patos que sirven de intermediario para los virus que estaban limitados a la naturaleza. La convivencia de estas aves con los criadores, vendedores y con puercos es un enorme fuente de oportunidades para la entrada de nuevos virus. No es por nada que Asia es una fuente frecuente de nuevos Influenzas, pandémicos o no. El origen de la Influenza A (H1N1) en México es algo un tanto raro.

La Influenza H9N2, por ejemplo, se estableció como cepa circulante en aves de corral y fue aislada primero en los pavos en Norteamérica el año de 1966. En Asia por otro lado, circulaba principalmente en patos y a partir del comienzo de la década de 1990 se estableció también en gallinas. Aunque el H9N2 nos preocupe poco, causando síntomas leves en las pocas personas contaminadas, su presencia en gallinas (o codornices, el virus que contiene los genes más próximos fue aislado de una) probablemente proporcionó el reordenamiento generador del temible H5N1 altamente patogénico, donando algunos genes a un H5N1 de gansos. Es decir, la Influenza en aves domésticas puede ser un grande problema, incluso indirectamente. [2]

Por eso, la transmisión de nuevas cepas del influenza se tiene como algo inevitable. Pasible de prevención y monitoreo, pero cada vez más probable. Nuestro estilo de vida urbano, con una dieta rica en proteína de origen animal es uno de los ingredientes de nuestra longevidad y calidad de vida, pero también fuente creciente de los problemas que enfrentamos.

Fuentes:
[1]Dugan, V., Chen, R., Spiro, D., Sengamalay, N., Zaborsky, J., Ghedin, E., Nolting, J., Swayne, D., Runstadler, J., Happ, G., Senne, D., Wang, R., Slemons, R., Holmes, E., & Taubenberger, J. (2008). The Evolutionary Genetics and Emergence of Avian Influenza Viruses in Wild Birds PLoS Pathogens, 4 (5) DOI: 10.1371/journal.ppat.1000076
[2] Guan, Y. (1999). Molecular characterization of H9N2 influenza viruses: Were they the donors of the “internal” genes of H5N1 viruses in Hong Kong? Proceedings of the National Academy of Sciences, 96 (16), 9363-9367 DOI: 10.1073/pnas.96.16.9363

A pesar de que el H1N1 circula entre nosotros desde por lo menos un poco antes de 1918, estuvimos libre de él por casi 20 años. En 1957, una linaje de Influenza recibió tres genes de un virus aviario, entre ellos nuevas HA y NA, y pasó a ser llamado de H2N2. Con estas nuevas proteínas, no encontró inmunidad previa en la población y sustituyó completamente el H1N1 que circuló hasta aquel entonces. Después de 11 años, él adquirió una nueva Hemaglutinina y como H3N2 sustituyó el H2N2 anterior.

El H1N1 continuó ausente en la población hasta el año 1977. En este año, él reapareció en la región del Leste Europeo y Norte de Asia causando una seria pandemia que fue llamada de Gripe Rusa. Desde entonces, tanto el H3N2 como el H1N1 circulan entre nosotros. Se piensa que el H3N2 no fue sustituido pues ya existía alguna inmunidad contra el H1N1 y porque la población (y por consecuencia sus hospederos) ya era más numerosa en 1977, propiciando un “espacio” mayor para que el virus circule.

Pero los análisis de H1N1 de 1977 revelaron algo perturbador. Él era muy parecido con el H1N1 circulante en 1950, antes de la entrada del H2N2. Fue como si el virus hubiese resurgido, pero con algunos hechos aberrantes. Si él estuviese circulando pero no fuese noticiado entre 1957 y 1977, él necesitaría ser diferente de los conocidos, ya que a pesar de ser un virus próximo, aún estaría bajo presión evolutiva y diferenciándose. Pero él contenía pocas mutaciones en los genes HA y NA, y los demás eran idénticos. Peor aún, aunque él fuese parecido con el Influenza circulante en 1950, era muy diferente de los de 1947 y 1957.

Era como si el H1N1 de 1977 fuera el virus de 1950 reintroducido en la población. Si este era el caso, ¿cómo él hizo esto? ¡Vacunas! La única forma del virus mantener sus secuencias tan preservadas es haber pasado esos 27 años congelado en algún lugar. Mejor dicho, este es el término de los autores del artículo, el virus permaneció congelado en la naturaleza. Si, asumir que él estaba en algún freezer y que fue liberado por engaño es algo que sólo se puede hacer ahora.

Pero contaminar la vacuna con un virus por engaño es algo raro, que no debe acontecer actualmente, ¿Correcto?

Si y no. Es algo difícil, pero posible. Tanto que aconteció al inicio de este año. En febrero de 2009, una empresa que produce vacunas en Europa envió tres muestras contaminadas a países vecinos, que fueron descubiertas porque uno de los laboratorios probó la linaje de la vacuna en ferrets y notó que rápidamente los animales murieron. Murieron porque el virus contaminante era el H5N1 altamente patogénico.

Felizmente las muestras se quedaron en el laboratorio y no fueron utilizadas en la vacunación, ni contaminaron los propios funcionarios que entraron en contacto con ella. Pero de cualquiera manera, es el tipo de incidente que levanta inmensas preocupaciones en todos los involucrados y demanda una acción rápida para eliminar el riesgo y desinfectar todas las instalaciones. Gracias a las pruebas hechas en uno de los laboratorios, mostrando nuevamente que para la Influenza la mejor medida es la prevención.

Fuentes:

Zimmer, S., & Burke, D. (2009). Historical Perspective — Emergence of Influenza A (H1N1) Viruses New England Journal of Medicine, 361 (3), 279-285 DOI: 10.1056/NEJMra0904322

Scholtissek, C., von Hoyningen, V., & Rott, R. (1978). Genetic relatedness between the new 1977 epidemic strains (H1N1) of influenza and human influenza strains isolated between 1947 and 1957 (H1N1) Virology, 89 (2), 613-617 DOI: 10.1016/0042-6822(78)90203-9

Kendal, A., Noble, G., Skehel, J., & Dowdle, W. (1978). Antigenic similarity of influenza A(H1N1) viruses from epidemics in 1977–1978 to “Scandinavian” strains isolated in epidemics of 1950–1951 Virology, 89 (2), 632-636 DOI: 10.1016/0042-6822(78)90207-6

Nuestro conocimiento del Influenza en puercos tiene fecha de mas o menos 1918, cuando se notó que los mismos también podían tener gripe, en una época en la cual la gripe humana causaba una pandemia impar. En 1930 el virus fue aislado de los puercos, un H1N1 llamado de cepa clásica, próxima del H1N1 humano y de origen similar: el Influenza H1N1 de aves.

Este virus fue prácticamente el único circulante en puercos de Norteamérica hasta el final del siglo pasado. También llegó a circular en puercos de Europa y Asia a través de una contaminación en Italia en 1976, pero en 1979 un nuevo H1N1 aviario lo sustituyó por completo. Desde entonces, la historia del Influenza porcina y la nuestra viene sucediéndose de forma alternada.

La atención mundial reciente estaba más centrada en los virus aviarios, en gran parte debido a la letalidad y al miedo causado por el H5N1, pero los puercos no dejaron de ser considerados una fuente de virus pandémicos. Son varios los motivos que nos preocupan en relación a los puercos, y los principales se refieren a la fisiología porcina.

Los puercos tienen ambos tipos de receptores para el Influenza en el sistema respiratorio, el ácido siálico α2,3 y α2,6. Mientras que el virus circulante en aves tendrá dificultad de infectarnos, pues usa principalmente el α2,3 y nosotros sólo tenemos este receptor en el trato respiratorio inferior (región de los pulmones), lo que dificulta la dispersión a través de la tos o el estornudo, si este virus entra en puercos encontrará el ácido α2,3 en todo el trato respiratorio, inclusive el superior. Y encontrará también el α2,6 que, en caso de que llegue a usar, tendrá una probabilidad mayor de transmisión entre humanos.

Hay también la cuestión de la temperatura. Aves tienen un metabolismo más activo que el nuestro, la gallina por ejemplo tiene una temperatura promedio de 42ºC, de forma que un virus adaptado a replicarse en aves generalmente tiene sus enzimas funcionando con menos eficiencia en humanos. Los puercos en compensación tienen una temperatura promedio de 39ºC, bien más próxima de la nuestra, un intermediario conveniente entre aves y humanos.

Por el lado ecológico de la cuestión, pesa la posibilidad de un mismo puerco ser infectado por dos virus diferentes y originar una nueva cepa reordenada. Las probabilidades de este evento son grandes ya que, debido a que puede ser infectado con virus aviarios y humanos y convivir con ambos en locales de crianza, es frecuente la introducción de cepas humanas en puercos. Cepas aviarias también son comunes en focos limitados de contaminación, por virus como el H9N2, H3N3, H4N6, H1N1 y otros.

Esto ya sucedió en 1997, cuando un virus porcino ganó genes de un Influenza de aves y otro de humanos (nuestro H3N2). Este triple reordenamiento circula hasta el momento, y fue uno de los dos virus de puercos que originó el Influenza A (H1N1) en 2009, demostrando directamente el potencial de transmisión a humanos.

La pandemia de 2009 trajo de vuelta la atención a una cuestión importante. Los puercos son transportados alrededor del mundo, criados en locales con gran densidad de animales, y en muchos lugares menos desarrollados están en contacto directo con aves de corral y con sus dueños. Estos animales necesitan tener un seguimiento y ser criados con control, si queremos reducir las probabilidades del surgimiento de nuevas cepas peligrosas.

Fuentes:

Olsen, C. (2002). The emergence of novel swine influenza viruses in North America Virus Research, 85 (2), 199-210 DOI: 10.1016/S0168-1702(02)00027-8

Landolt, G., & Olsen, C. (2007). Up to new tricks – A review of cross-species transmission of influenza A viruses Animal Health Research Reviews, 8 (01) DOI: 10.1017/S1466252307001272