Desde entonces, el mundo acompaña preocupado la circulación de este virus. Aunque asociemos a casos graves en humanos, este tipo de Influenza también es capaz de causar graves síntomas en las aves. Por eso, el es clasificado en dos tipos: altamente patogénico o HPAI, que causa miles de muertes en aves silvestres y domésticas, y graves problemas de salud en humanos e el poco patogénico o LPAI, que infecta aves y es asintomático. ………………………………………………………………………………………

El H5N1 altamente patogénico causa diversas complicaciones de salud en humanos, con daños nerviosos y hepáticos, además del trato respiratorio. A pesar de eso, él no es eficientemente transmitido entre humanos, siendo contraído por quien tiene contacto directo con aves domésticas o personas próximas.

Actualmente, se sabe que el H5N1 ya está establecido y circulando en aves de creación en Asia. El virus ya fue detectado en diversos países de Asia, Europa y África, siendo llevado por aves migratorias y muchas veces contaminando aves domésticas locales. [2]

El H5N1 altamente patogénico tiene una serie de características incomunes que nos preocupan. La más obvia es la letalidad, ningún otro Influenza es capaz de matar una porción tan grande de infectados. Más de la mitad de las personas que confirmadamente lo contrajeron, fallecieron. Y por una serie de complicaciones que van de las más comunes como problemas respiratorios a más graves y raras como complicaciones neurológicas. De los 442 casos reportados a la OMS hasta hoy, 262 fueron letales. Vale recordar que la letalidad debe ser menor que lo registrado, una vez que ni todos buscan hospitales, principalmente en los casos asintomáticos.

No son solo los casos en humanos que nos preocupan. Animales de crianza también son severamente afectados. Haciendas donde ocurrieron surtos tuvieron muchas perdidas por la infección sin contar los casos de animales que son sacrificados para impedir la propagación del virus, generalmente todos del local y vecindad. En el ambiente salvaje, animales silvestres frecuentemente son encontrados muertos y prueban positivo para el virus. Como águilas y gansos.

Otro motivo de preocupación es la amplitud de hospederos que el H5N1 puede infectar. Además de una gran diversidad de aves – gansos, cisnes, pavos y hasta flamingos, entre otros – varios animales que normalmente no están asociados a la gripe ya fueron encontrados con el virus, incluso grande felinos como tigres y leopardos que se alimentaron de gallinas en un Zoológico de Tailandia. Hasta un gato fue infectado tras comer una paloma en 2004, también en Tailandia.[3]

Hasta hoy, sólo un caso de transmisión entre humanos fue confirmado, en 2005, y algunos permanecen sospechosos pero sin confirmación. Un niño enfermo transmitió el virus para su madre, seguramente teniendo un contacto muy próximo entre ambos. Esta falta de eventos de contagio entre personas indica una baja eficiencia del virus al propagarse entre humanos.

Aunque no es transmitido entre humanos, científicos, agentes de salud y gobernantes monitorizan recelosos la circulación del H5N1. En el próximo texto, veremos cuáles características del virus pueden contribuir para que él no sea bien transmitido y cuales pueden explicar su patogenia, y lo que más da motivo para preocupación.

Fuentes:
[1] Beigel JH, Farrar J, Han AM, Hayden FG, Hyer R, de Jong MD, Lochindarat S, Nguyen TK, Nguyen TH, Tran TH, Nicoll A, Touch S, Yuen KY, & Writing Committee of the World Health Organization (WHO) Consultation on Human Influenza A/H5 (2005). Avian influenza A (H5N1) infection in humans. The New England journal of medicine, 353 (13), 1374-85 PMID: 16192482
[2] Chen, H. (2006). Establishment of multiple sublineages of H5N1 influenza virus in Asia: Implications for pandemic control Proceedings of the National Academy of Sciences, 103 (8), 2845-2850 DOI: 10.1073/pnas.0511120103
[3] H5N1 avian influenza: Timeline of major events. 27 July 2009. (pdf)

El Influenza H7 comprende varias linajes, H7N7, H7N3 y H7N2 son las que conocidamente infectan humanos. Algunas líneas son poco patogénicas (LPAI) y otras altamente patogénicas (HPAI), la mayoría de ellas circula en aves y varios mamíferos, principalmente caballos. En Canadá en 2004 y en 2006 en la Inglaterra, creadores de aves domésticas contrajeron el H7N3, y en 2007, el H7N2 también infectó creadores. En todos los casos, la gripe tuvo síntomas respiratorios leves y ocurrió conjuntivitis en algunas víctimas. La conjuntivitis no es un síntoma común en la gripe sazonal, que contraemos frecuentemente.

Ya el H7N7, causo más problemas. En Holanda en 2003, tras un surto de H7N7 en aves domésticas, 89 personas fueron diagnosticadas con este virus. Los síntomas respiratorios fueron leves y moderados y de nuevo algunos desarrollaran conjuntivitis. Una muerte por pulmonía grave y síntomas relativos fue registrada. [1]

Otros casos de H7N7 ya fueron registrados, todos involucrando creadores. De patos a una foca que estornudó en su tratador, y siempre con la ocurrencia de conjuntivitis. [2]

Ya el H9N2 está restricto a aves, y su mayor proximidad con nosotros son las aves de crianza, principalmente patos y pavos. En marzo de 1999, dos niños en Hong Kong fueron encontrados con este virus, los síntomas eran fiebre e irritación en la garganta. Ambos casos se resolvieron sin complicaciones en algunos días. Aquí, el padrón fue recurrente, aunque los casos fuesen de regiones distantes entre sí, en las dos situaciones los niños relataron contacto reciente con aves de crianza.[2]

En 2003 y posteriormente en 2007, una vez más en Hong Kong, este virus contagió humanos. Nuevamente dos niños. Ambos desarrollaron algunos sintomas de gripe y se curaron. En el caso del virus de 2003, su material genético apuntó la origen del virus entre las aves de crianza del mercado de Hong Kong. Hay otros casos registrados, todos en la misma región. [3]

Aunque sean pocos casos de H9 y H7 registrados, y con leves síntomas, estos virus preocupan por ser de algunas pocas líneas aviarias transmitidas para humanos y entre humanos, con potencial para originar una linajes altamente patogénica directamente o por mezcla con otros tipos de Influenza A circulantes en personas.

Una característica muy preocupante de estos casos es la frecuencia de creadores contaminados. Total que están en contacto directo con los animales, mucho más expuestos que la mayoría de las personas. En un estudio reciente con más de 2000 personas de diversas profesiones en China 4,5% probaron positivo para anticuerpos anti H9, indicando que ya habían entrado en contacto con esta línea. Entre los vendedores de aves de crianza el índice de positivos fue el más alto, 15,5%. También fue detectada la respuesta contra H5, en 0,2% de las personas probadas. [4]

Esta asociación con creadores y vendedores muestra la importancia de monitorear el tipo de virus que pueden estar contrayendo, así como instruirlos a tomar las precauciones para evitar el contagio y la transmisión para otras personas. En el caso del H9N2, hay también la posibilidad de producción de vacunas para animales domésticos, que debe ayudar a proteger incluso a los dueños.

Trabajadores que están en contacto constante con animales tanto domésticos como silvestres, pueden ser un puente importante en la circulación y transmisión de nuevas líneas para los seres humanos.

Fuentes:
[1] DEWIT, E., & FOUCHIER, R. (2008). Emerging influenza Journal of Clinical Virology, 41 (1), 1-6 DOI: 10.1016/j.jcv.2007.10.017
[2] Subbarao*, K., & Katz, J. (2000). Avian influenza viruses infecting humans Cellular and Molecular Life Sciences, 57 (12), 1770-1784 DOI: 10.1007/PL00000657
[3] Butt, K., Smith, G., Chen, H., Zhang, L., Leung, Y., Xu, K., Lim, W., Webster, R., Yuen, K., Peiris, J., & Guan, Y. (2005). Human Infection with an Avian H9N2 Influenza A Virus in Hong Kong in 2003 Journal of Clinical Microbiology, 43 (11), 5760-5767 DOI: 10.1128/JCM.43.11.5760-5767.2005
[4] Wang M, Fu CX, & Zheng BJ (2009). Antibodies against H5 and H9 avian influenza among poultry workers in China. The New England journal of medicine, 360 (24), 2583-4 PMID: 19516044

De forma general y contando con varias excepciones, enfermedades infecciosas pueden ser divididas en agudas y crónicas. La infección aguda es aquella en que el virus infecta rápidamente el hospedero, causa síntomas, es o no transmitido, y la enfermedad es contenida. Es el caso del Influenza, sarampión y de la dengue. Contrastando con ella, tenemos la infección crónica, como Hepatitis C, el HIV y la Tuberculosis, que causan enfermedades de larga duración y síntomas más leves en un primer momento.

No raro, virus que causan infección aguda tienen un ciclo sazonal, o sea, con ondas de epidemia bien marcadas. Los ciclos pueden ser regulados por diversos motivos. Estaciones del año, inmunidad de la población susceptible, ciclo de vida del vector -como es el caso de la dengue, que depende del mosquito Aedes aegipty, que se reproduce durante el periodo de lluvias, para ser transmitida – son algunos de los factores que influencian [1]

Porcentaje de casos de gripe por semana. Países más AL norte y AL sur como EE.UU y Argentina tienen casos muy concentrados. Fuente: referencia 4.

En el caso del Influenza, la sazonalidad es muy característica y dependiente de la latitud. Países de clima templado, más AL norte y más AL sur tienen estaciones de gripe muy definidas durante el invierno, que corresponden a los meses de Diciembre, Enero y Febrero en el norte y Junio, Julio y Agosto en el sur. Ya los países de clima tropical mantienen un número de casos relativamente constante a lo largo del año. Los posibles motivos conocidos para eso son varios, pero aún lejos de ser tenidos como definitivos.

Podemos ver por el gráfico que en países de latitudes más extremas la incidencia de casos está concentrada en algunas semanas del año, la típica estación de gripe que dura de 5 a 10 semanas. Por eso las campañas de vacuna necesitan ocurrir cerca de un mes antes. Así con la llegada del invierno ya hubo tiempo para la formación de inmunidad.

Ya fueron propuestos mecanismos asociados al virus y al hospedero para explicar este ciclo. De la parte del comportamiento humano, mayores aglomeraciones en ambientes cerrados durante el invierno, convivencia de niños en la escuela y hasta mismo cambios en nuestro metabolismo y en la respuesta inmune, con el declino de melatonina y vitamina D en invierno ya fueron tenidos como posibles explicaciones. [2]

Recientemente, estudios concentrados en las propiedades del virus levantaron resultados promisores. En una reanálisis reciente de los datos presentados por varios artículos, se notó que la presión de vapor del aire, o sea, la cantidad absoluta de agua disuelta en el aire, tiene un efecto negativo sobre el Influenza. Cuando mayor la humedad absoluta, menor la transmisión y la viabilidad del virus en el aire. - Humedad relativa es la cantidad de agua disuelta en el air con relación a lo que él comporta antes que ella se precipite (como en la lluvia), cuanto más caliente, más agua puede ser disuelta; humedad absoluta es la cantidad total de agua disuelta en el aire independiente de cuán próximo de precipitarse ella está.

O sea, en invierno el aire está más frio y hay menos agua disuelta en el aire. Con eso el virus sobrevive (sigue infeccioso) en el aire por más tiempo y es transmitido con más eficiencia. En el verano las temperaturas aumentan, pero el agua se disuelve en el aire y el virus es viable por menos tiempo, haciendo con que los casos de gripe se concentren en el inverno. Estos resultados sugieren que en locales cerrados como guarderías y escuelas, humedecedores de aire pueden ser una buena forma de prevenir la transmisión de gripe. [3]

El hecho de que el virus es mejor transmitido a baja presión de vapor puede estar relacionado a la formación de aerosoles y permanencia de los mismos en el aire por periodos más prolongados. Con eso resta la Duda de cual sería la forma de transmisión en países de clima tropical que consigue mantener el virus en circulación durante todo el año.

La Idea en este caso es que, tal vez, en países tropicales, la transmisión ocurra principalmente por vías que envuelven contacto. Lo contacto con personas enfermas y con superficies contaminadas que entraron en contacto con saliva o moco conteniendo el virus.

Eso ayudaría a explicar la transmisión del Influenza A (H1N1) en países que estaban en verano durante los meses de junio a agosto. Como la mayoría de la población no tiene ninguna inmunidad previa contra este virus, El debe replicarse con más eficiencia y por consecuencia ser transmitido más fácilmente por contacto también, una vez que el H1N1 y el H3N2 convencionales no fueron detectados circulando en el mismo periodo. [4]

Los ciclos sazonales rigen la producción de vacunas y la circulación de nuevas variantes, y son uno de los principales puntos no explicados sobre la gripe. A pesar de toda comprensión que ya tenemos sobre la gripe, uno de los principales puntos sobre las epidemias aún permanece en abierto y muestra cuán aún necesitamos estudiar y entender el Influenza.

Fuentes:
[1] Leggiadro, R. (2001). Seasonal Variation of Host Susceptibility and Cycles of Certain Infectious Diseases The Pediatric Infectious Disease Journal, 20 (10) DOI: 10.1097/00006454-200110000-00027

[2] Lipsitch, M., & Viboud, C. (2009). Influenza seasonality: Lifting the fog Proceedings of the National Academy of Sciences, 106 (10), 3645-3646 DOI: 10.1073/pnas.0900933106

[3] Shaman, J., & Kohn, M. (2009). Absolute humidity modulates influenza survival, transmission, and seasonality Proceedings of the National Academy of Sciences, 106 (9), 3243-3248 DOI: 10.1073/pnas.0806852106

[4] Lowen, Anice; Palese, Peter. (2009). Transmission of influenza virus in temperate zones is predominantly by aerosol, in the tropics by contact: A hypothesis. PLoS Currents Influenza:RRN1002.

Nuestro conocimiento del Influenza en puercos tiene fecha de mas o menos 1918, cuando se notó que los mismos también podían tener gripe, en una época en la cual la gripe humana causaba una pandemia impar. En 1930 el virus fue aislado de los puercos, un H1N1 llamado de cepa clásica, próxima del H1N1 humano y de origen similar: el Influenza H1N1 de aves.

Este virus fue prácticamente el único circulante en puercos de Norteamérica hasta el final del siglo pasado. También llegó a circular en puercos de Europa y Asia a través de una contaminación en Italia en 1976, pero en 1979 un nuevo H1N1 aviario lo sustituyó por completo. Desde entonces, la historia del Influenza porcina y la nuestra viene sucediéndose de forma alternada.

La atención mundial reciente estaba más centrada en los virus aviarios, en gran parte debido a la letalidad y al miedo causado por el H5N1, pero los puercos no dejaron de ser considerados una fuente de virus pandémicos. Son varios los motivos que nos preocupan en relación a los puercos, y los principales se refieren a la fisiología porcina.

Los puercos tienen ambos tipos de receptores para el Influenza en el sistema respiratorio, el ácido siálico α2,3 y α2,6. Mientras que el virus circulante en aves tendrá dificultad de infectarnos, pues usa principalmente el α2,3 y nosotros sólo tenemos este receptor en el trato respiratorio inferior (región de los pulmones), lo que dificulta la dispersión a través de la tos o el estornudo, si este virus entra en puercos encontrará el ácido α2,3 en todo el trato respiratorio, inclusive el superior. Y encontrará también el α2,6 que, en caso de que llegue a usar, tendrá una probabilidad mayor de transmisión entre humanos.

Hay también la cuestión de la temperatura. Aves tienen un metabolismo más activo que el nuestro, la gallina por ejemplo tiene una temperatura promedio de 42ºC, de forma que un virus adaptado a replicarse en aves generalmente tiene sus enzimas funcionando con menos eficiencia en humanos. Los puercos en compensación tienen una temperatura promedio de 39ºC, bien más próxima de la nuestra, un intermediario conveniente entre aves y humanos.

Por el lado ecológico de la cuestión, pesa la posibilidad de un mismo puerco ser infectado por dos virus diferentes y originar una nueva cepa reordenada. Las probabilidades de este evento son grandes ya que, debido a que puede ser infectado con virus aviarios y humanos y convivir con ambos en locales de crianza, es frecuente la introducción de cepas humanas en puercos. Cepas aviarias también son comunes en focos limitados de contaminación, por virus como el H9N2, H3N3, H4N6, H1N1 y otros.

Esto ya sucedió en 1997, cuando un virus porcino ganó genes de un Influenza de aves y otro de humanos (nuestro H3N2). Este triple reordenamiento circula hasta el momento, y fue uno de los dos virus de puercos que originó el Influenza A (H1N1) en 2009, demostrando directamente el potencial de transmisión a humanos.

La pandemia de 2009 trajo de vuelta la atención a una cuestión importante. Los puercos son transportados alrededor del mundo, criados en locales con gran densidad de animales, y en muchos lugares menos desarrollados están en contacto directo con aves de corral y con sus dueños. Estos animales necesitan tener un seguimiento y ser criados con control, si queremos reducir las probabilidades del surgimiento de nuevas cepas peligrosas.

Fuentes:

Olsen, C. (2002). The emergence of novel swine influenza viruses in North America Virus Research, 85 (2), 199-210 DOI: 10.1016/S0168-1702(02)00027-8

Landolt, G., & Olsen, C. (2007). Up to new tricks – A review of cross-species transmission of influenza A viruses Animal Health Research Reviews, 8 (01) DOI: 10.1017/S1466252307001272

Aunque las mutaciones tengan un papel importante en la diversidad de la Influenza, y contribuyan mucho a que tengamos que desarrollar nuevas vacunas anualmente, el reordenamiento causa una variación antigénica brusca (antigenic shift) que puede generar un virus completamente nuevo para nuestro sistema inmune.

El reordenamiento es una consecuencia del ciclo de la Influenza y de sus 8 genes. Cuando el virus entra en la célula, sus genes se replican en el núcleo y salen de él al citoplasma para poder ser empaquetados. Todos los 8 genes necesitan entrar en la nueva partícula viral formada para que ella sea infectiva. Para esto, cada gene tiene una secuencia señal que interactúa con la proteína M1, que forma la estructura de la partícula viral. Pero esta señal es parecida incluso en virus distintos, y los genes de uno pueden ser empaquetados junto con los genes de otro.

Cuando dos Influenzas diferentes entran en una misma célula, sus genes pueden reordenarse en la formación de nuevas partículas virales.

Con esto, en los raros eventos – raros en relación a las infecciones por un solo virus – en que dos Influenza diferentes entran en la misma célula, diferentes mosaicos de genes pueden ser formados en las partículas que saldrán. La mayoría de estas combinaciones no será viable, pero algunas entre las miles pueden ser infecciosas, y un porcentaje menor aún puede ser más infecciosa que los virus originales. Este es el reordenamiento.

La lotería del reordenamiento, donde los genes son barajados y sorteados, puede originar cepas de Influenza muy peligrosas. Basta pensar en la posibilidad del H5N1 altamente patogénico adquirir genes que lo ayuden a expandirse con más eficiencia, o en el caso de la Influenza A (H1N1) adquirir genes que aumenten la gravedad de la gripe que él causa.

Es de esta forma que la Influenza viene reordenándose y mezclando genes en aves, puercos y humanos. Y debido al daño causado por estas variantes híbridas, este es un evento fundamental en el surgimiento de cepas pandémicas. El reordenamiento tiene la ventaja de traer a su genoma componentes inéditos.

Genes de virus de mamíferos que ya están optimizados para crecer en una temperatura corpórea del hospedero de aproximadamente 37°C, contra aproximadamente 40°C en aves, se mezclan con nuevos HA y NA aviarios que no serán ni un poco reconocidos por los anticuerpos. Un cambio mayor aún que las mutaciones. Los puercos tienen un papel importante aquí. Ellos no sólo conviven entre humanos y aves de corral como tienen ambos tipos de receptor de membrana. Así, pueden ser infectados con virus aviarios y humanos y ofrecer un ambiente con condiciones para que el híbrido se adapte a nuestro metabolismo.

Son eventos como estos que originaron los virus que causaron la mayoría de las pandemias de gripe. Aunque el H1N1 de 1918 parezca ser un virus que vino directamente de aves para los humanos – independiente de haber previamente pasado por puercos o no, probablemente fue transmitido como un virus entero – en 1957, un evento de reordenamiento con un virus aviario suministró nuevas HA y NA que permitieron que el virus causase mucho más daños, en la llamada Gripe Asiática. En 1968, nuevamente en un reordenamiento, el virus adquirió una nueva Hemaglutinina aviaria y causó la Gripe de Hong Kong.

Incluso eventos de reordenamiento dentro de una misma cepa son capaces de causar enfermedades más severas y falla en la cobertura de la vacuna, como los surtos de gripe de 1947, 1851, 1997 y 2003. Los dos primeros fueron eventos consecuentes de reordenamientos del H1N1 y los dos últimos del H3N2 humanos.

Ahora en 2009 vivimos otro reflejo del reordenamiento, de esta vez en virus porcinos. En 1918 el H1N1 aviario pasó a circular tanto en humanos como en puercos, generando cepas distintas y presentes hasta el momento. En 1997, un nuevo virus porcino surgió en Norteamérica, de un triple reordenamiento, con una combinación de genes de la Influenza humanos (nuestro H3N2 generado en 1968), porcinos y aviarios. Se trata del H1N2 porcino. – Los puercos de Europa estaban virtualmente libres de gripe hasta 1976, cuando el H1N1 porcino fue traído en una carga de puercos de Norteamérica. Este fue rápidamente sustituido por un H1N1 aviario en 1979.

Finalmente, en 2008, el triple reordenamiento circulante en puercos en Norteamérica se reordenó nuevamente, con el virus porcino H1N1 de Eurasia. Todavía no se sabe si este evento sucedió en puercos o en humanos. Lo más probable es que haya sucedido en humanos, ya que todavía no han sido encontrados puercos contaminados. Esta nueva Influenza A (H1N1) contaminó humanos y está causando la actual pandemia.

Fuentes:

Palese, P. (2004). Influenza: old and new threats Nature Medicine, 10 (12s) DOI: 10.1038/nm1141

Morens, D., Taubenberger, J., & Fauci, A. (2009). The Persistent Legacy of the 1918 Influenza Virus New England Journal of Medicine, 361 (3), 225-229 DOI: 10.1056/NEJMp0904819

Anticuerpo asociado a la Hemaglutinina (HA) la impide de asociarse al ácido siálico de la célula.

Cuando tenemos gripe, en pocos días el cuerpo parece librarse del virus. Raramente los síntomas llegan a durar dos semanas y, un período mayor acostumbra indicar complicaciones causadas por otros microorganismos. Este período corto de la gripe se debe a nuestra respuesta inmune.

Según el virus se replica en el cuerpo de las personas infectadas, el sistema inmune captura varios pedazos de proteínas virales, los llamados antígenos, y produce anticuerpos contra ellas. Hay también otros tipos de repuesta inmune, pero no causan inmunidad de largo plazo, de manera que no viene al caso. Los dos mayores objetivos virales de los anticuerpos son la Hemaglutinina y la Neuraminidasa, ya que son las proteínas más expuestas del virus. Cuando los anticuerpos se asocian a ellas, además de señalizar a los macrófagos y otros tipos de células de defensa que aquel cuerpo extraño (el virus) tiene que ser atacado, aún pueden impedir el funcionamiento del virus. Un anticuerpo que ataque la región de reconocimiento del receptor de la Hemaglutinina impide que ella se asocie a las células. Son los llamados anticuerpos neutralizantes.

Gracias a esta respuesta inmune, en algunos días aquella Influenza no puede más infectarnos. Pero, ¿cómo el virus vuelve a reincidir?

Como vimos anteriormente, al replicar su genoma, la polimerasa de la Influenza provoca una serie de mutaciones. Estas mutaciones cambian la composición de las proteínas virales. Cuando son cambiados los aminoácidos – componentes de las proteínas – de la región en que el anticuerpo se asocia, o antígeno, él puede perder la afinidad. Así, a la medida que el virus infecta nuevos hospederos, se acumulan pequeños cambios que al final habrán cambiado sus antígenos. Este proceso es llamado de variación antigénica gradual o antigenic drift.

Muchas veces estos cambios no necesitan ser bruscos para hacer efecto. Cambios en locales importantes para el reconocimiento por el anticuerpo de apenas un aminoácido pueden ser suficientes. Esto fue propuesto por uno de los trabajos más importantes sobre la inmunología de la Influenza ya hechos, que cambió la forma como estudiamos el virus.

Mapa antigénico de la Hemaglutinina del H3N2 muestreado desde 1968 (año en el cual afecto a los humanos) al 2003. El color de los círculos define el grupo al cual aquella muestra está relacionada. Cada unidad de distancia entre ellos representa la disminución de la respuesta inmune al virus en relación a los anticuerpos producidos contra el anterior. Así, cuanto más distante un virus A está del B, menor el reconocimiento de él por los anticuerpos contra B.

Utilizando una idea propuesta en 2001, al contrario de observar apenas la diferencia genética entre las muestras del H3N2 causador de la gripe humana de años diferentes, los autores resolvieron tomar en cuenta la respuesta inmune contra ellos. Con esto, son construidos mapas que apuntan lo cuan bien el sistema inmune reconoce aquel virus. La proteína utilizada en el estudio fue la Hemaglutinina (HA), pues es contra ella que los anticuerpos más eficientes son producidos, motivo por la cual ella es usada en la vacuna anual.

Al contrario de un continuo cambio, el mapa mostró que los virus son propensos a aglutinarse en grupos. Cambios en la secuencia muchas veces extensas pueden no representar una diferencia en el reconocimiento por los anticuerpos. Al paso que, en algunas ocasiones, cambios pequeños en HA son suficientes para una gran distancia antigénica. Es decir, con pocas mutaciones algunas Hemaglutininas pueden ser bien menos reconocidas por los anticuerpos.

Distancia genética, en A y B, y antigénica, en C, de los aislados de H3N2. Algunas cepas, aunque sean próximas genéticamente, como SI87 y BE89 en A y B, que tienen apenas un aminoácido diferente, pueden no ser antigénicamente próximas, mostrado en C. Esto indica que los anticuerpos producidos contra el H3N2 en 1987 no eran eficientes contra el virus de 1989.

También es posible ver el cambio de respuesta inmune en relación al ciclo anual. Los grupos permanecen dominantes en un promedio de 3 años, y el virus que está en este grupo acostumbra aparecer cerca de 2 años antes y circular por más 2 años después de la dominancia del grupo.

Con base en estos resultados, las vacunas anuales pasaron a ser pensadas de otra forma. Actualmente, la observación de la respuesta inmune al virus de la vacuna estacional y al virus circulante, además de la diferencia genética entre ellos, es un factor importantísimo en el proceso de producción. Los grupos de investigación que siguen la Influenza y determinan las cepas que harán parte de la vacuna necesitan estar especialmente atentos a esto, pues el cambio de un grupo antigénico de la Hemaglutinina de un virus después que él ya esté siendo cultivado en huevos puede significar en una falla en la inmunización a la población.

Fuente:
Smith, D. (2004). Mapping the Antigenic and Genetic Evolution of Influenza Virus Science, 305 (5682), 371-376 DOI: 10.1126/science.1097211

A pesar de la imagen negativa que tenemos de la gripe, nada impide que haya belleza en ella. Es así que el artista inglés Luke Jerran transforma la manera de como vemos la Influenza. En sus esculturas de vidrio, los virus ganan una belleza increíble y realista, ya que su tamaño es menor que la longitud de ola de luz, y son realmente translúcidos.

Su escultura de la Influenza A (H1N1) es muy bonita y realista. Aunque no sea posible diferenciar HA de NA en la superficie, podemos ver hasta los puntos que representan la proteína M2, el poro viral. En el interior, los largos filamentos de RNA del virus se destacan. Abajo un poco del proceso de producción de la escultura del HIV, también fantástica.

He aquí una de las formas más originales de visualización de datos científicos, fenómeno fundamental para la ciencia y para la divulgación científica. Principalmente en un área como la virología que trata de la interpretación de imágenes de microscopia electrónica – la mayoría de los virus no es visible en un microscopio óptico – tratando de los conceptos y abstracciones de difícil asimilación.

Circulan e-mails apuntando que algunas revistas sorprendentes habían previsto la pandemia de Influenza A H1N1 con años de antelación. Inmediatamente  me recordé de un óptimo libro,  La Próxima Peste, de Laurie Garrett, una periodista ganadora del Prêmio Pulitzer por su trabajo en epidemias.

En ese libro, además de discutir sobre una serie de epidemias de virus peligrosísimos como Ébola y Lassa, Garret consigue pasar nociones de salud pública, ecología, evolución y una serie de otros factores involucrados a enfermedades infecciosas.

En el contexto de la gripe, Laurie fue quien me presentó el peligro del Influenza, y porque sabemos que él debe causar pandemias regularmente. Como nuestra convivencia con animales, los transportes en masa y la convivencia de grandes densidades pueden contribuir para el surgimiento y la dispersión del virus. Por eso, sabemos que nuevas pandemias surgirán.

Entonces, nada mejor que ella misma explicando eso. Se trata de una conferencia en el TED – Technology, Entertainment, Design – un evento anual para presentar y discutir grandes ideas sobre diversas áreas de conocimiento. Esta presentación es de 2007, discutiendo sobre la amenaza del H5N1, pero se aplica a cualquier Influenza pandémico grave. Por momento no hay leyenda disponible. En la página del video en Youtube, está disponible la versión en alta resolución.

Original en TED

De regalo. Larry Brilliant discutiendo sobre qué debemos hacer para parar una pandemia, principalmente actuar rápidamente.

Original en TED

Amantadina y rimantadina, son las primeras drogas utilizadas contra el virus influenza, aunque Sean de una época en que antes se probaba la droga y después se descubría para qué servía [1] – puede parecer raro este comentario, pero luego se tornará clara la diferencia. Ellas funcionan inhibiendo la acción de la proteína M2.

Cuando el virus influenza entra en una célula, él utiliza el metabolismo normal de ella para sí. De esta forma, para descargar en el local adecuado sus proteínas sólo se desconectan una de la otra, liberando los genes que van a invadir el núcleo, cuando el virus está en el local correcto. Y El mide su posición a través del PH del endosomo la bolsa de membrana que él forma al entrar.

Proteína M2 sirviendo de canal para los ionos H+, arriba. Salida del virus y liberación de los genes, abajo.

Cuando el endosomo se dirige hacia el interior de la célula, el pH disminuye.  Es sólo en este pH  ácido que el influenza libera SUS genes, asegurando que estará próximo al núcleo. Quien genera esta señal es la M2, que forma un poro en la membrana del virus permitiendo que los ionos H+ que generan el ambiente ácido entren en el virus. La amantadina hace con que la M2 permanezca cerrada y no forme el poro por donde el H+ entra, de forma que el virus no se queda más ácido y ni libera SUS proteínas.

Aunque Sean eficientes, las adamantanas tienen algunos problemas. El primer de ellos es que son neurotóxicas, atacando el sistema nervioso central con efecto colateral. Al final, nuestro sistema nervioso también depende de poros que Dan paso a ionos. El segundo y mayor problema es la resistencia.

Amantadina en rojo, bloqueando el poro formado por M2 e impidiendo los ionos H+ de entrar en el virus. Con eso la proteína M1 no se libera de los genes del virus (arriba) y ellos no pueden invadir el núcleo celular.

Debido AL tipo de interacción que ocurre entre M2 y las adamantanas, la proteína M2 puede sufrir una mutación que la torna resistente a estas drogas sin perder su actividad. La mutación que la torna resistente a estas drogas sin perder su actividad. La mutación más frecuente es la S31N, que quiere decir serina para asparagina en la posición 31. O mejor, el aminoácido serina de número 31, luego en el inicio de la proteína, cambia para una asparagina. Con este cambio, la proteína M2 pierde la estabilidad cuando cerrada y consigue abrirse y formar el poro aún con la amantadina ligada. Ahora, el virus es resistente a estas drogas y aún en la presencia de ellas consigue liberarse. [2]

Con el uso inadecuado de antivirales, dosis equivocadas, prescripción para quien no necesita, recetas para personas con otros virus respiratorios, el surgimiento del H5N1, el virus de la gripe aviaria, y consecuentemente miedo generado en la población, la búsqueda por antivirales creció considerablemente, dando oportunidad para que eso ocurra más fácilmente.

En los EE.UU. la frecuencia de Influenza resistente a adamantanas en la estación de gripe del fin de 2003 – comienzo de 2004 era de 1,9%. Entre 2004 y 2005 subió para 14,5% y en 2005 y comienzo de 2006 alcanzó la alarmante frecuencia de 92% de los H3N2 circulantes. Casi todos gracias a la mutación en el residuo 31. [3]

Todos los Influenza B son resistente a adamantanas. Y en el caso del Influenza A (H1N1), que heredó una M2 del virus porcino circulante en la Europa y Asia, amantida y rimantadina no tiene  efecto.

Fuentes:

[1] Davies, W., Grunert, R., Haff, R., McGahen, J., Neumayer, E., Paulshock, M., Watts, J., Wood, T., Hermann, E., & Hoffmann, C. (1964). Antiviral Activity of 1-Adamantanamine (Amantadine) Science, 144 (3620), 862-863 DOI: 10.1126/science.144.3620.862

[2] Pielak, R., Schnell, J., & Chou, J. (2009). Mechanism of drug inhibition and drug resistance of influenza A M2 channel Proceedings of the National Academy of Sciences, 106 (18), 7379-7384 DOI: 10.1073/pnas.0902548106

[3] Weinstock, D. (2006). Adamantane Resistance in Influenza A JAMA: The Journal of the American Medical Association DOI: 10.1001/jama.295.8.jed60009

[4] . (2009). Emergence of a Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus in Humans New England Journal of Medicine, 360 (25), 2605-2615 DOI: 10.1056/NEJMoa0903810

Por las fallas terapéuticas de las adamantanas, el interés en el desarrollo de nuevas drogas contra el virus de la gripe ha surgido. Desde ahí surgieron los inhibidores de neuraminidase oseltamivir y zanamivir, la primera clase de drogas planeadas contra el Influenza. Aquí, el camino que se tomó para su producción fue contrario al de lo de la amantadina. En vez de testar la droga y descubrir como esta funciona, un posible blanco se identificó y entonces las drogas se las fabricaron.

El virus Influenza saliendo de la célula. Su Hemaglutinina (HA) está aún presa en el ácido siálico – arriba. Hasta que la Neuraminidase (NA) apague el ácido de la célula– abajo.

El blanco fue la Neuraminidase (NA), una enzima que ayuda a liberar al virus. Así que el recién formado Influenza proviene desde la célula infectada, su Hemaglutinina (HA) se junta al ácido siálico desde sus afueras, por lo mismo mecanismo que usó el virus para adentrar. Pero ya no debe juntarse a la célula sino que debe salir de ella. La Neuraminidase reconoce estos ácidos siálicos y los rompe, liberando al virus.

El desarrollo del zanamivir y del oseltamivir se benefició de esta etapa. Ambas las drogas imitan al ácido siálico pero no se quiebran. De esta manera ellas son reconocidas por el NA, que juntase a ellas y no puede atacar a los ácidos de las membranas. [1]

El oseltamivir se conecta a la Neuraminidase del Influenza (NA) e la impide de quebrar el ácido siálico. Así el virus continúa preso en la célula después de salir.

Hacer uso de esta afinidad de Neuraminidase con el ácido siálico trae algunas ventajas. La primera es la especificidad, pues ambas las drogas son muy bien reconocidas por la enzima viral, actuando tanto en el Influenza A así como en el B, y son poco reconocidas por las enzimas humanas, disminuyendo las probabilidades de efectos secundarios. [2] Finalmente, como ellas imitan al sustrato natural de la enzima, (la molécula dónde ella actúa), la pérdida de afinidad por la Neuraminidase implica en perder la afinidad con nuestro ácido siálico. Por lo tanto, virus con NA resistentes también son menos eficientes, pues se conectan menos a la droga y al sustrato. [3]

Esto no quiere decir que no hayan Neuraminidases resistentes. La mutación de resistencia más común es la H274Y (o la H275Y, dependiendo del tipo de NA usada como referencia), lo que significa que el amino-ácido histidina ha mutado para una tirosina en la posición 275. Ella cambia la interacción de la Neuraminidase con el oseltamivir, reduciendo su afinidad con él. Sin embargo, el zanamivir interactúa con otros puntos de NA y no es atingido por esta mutación, lo que hace la H274Y resistente al oseltamivir y sensible al zanamivir.[4]

Hay otras mutaciones de resistencia, incluso algunas que reducen la susceptibilidad al zanamivir [5], pero en general estas no ponen en riesgo la viabilidad del virus portador. Curiosamente, el Influenza A (H1N1) es susceptible al oseltamivir y al zanamivir, mientras el linaje del H1N1 que circuló entre fines del año 2008 y el comienzo del año 2009 en EEUU era aproximadamente 100% resistente debido a la mutación H274Y. [6]

Tal conocimiento sobre mutación de resistencia permite prever cual droga debe ser usada o no. Mismo antes de empezar un tratamiento contra el Influenza A (H1N1), ya se sabía que la mutación de resistencia más probable en su Neuraminidase es la H274Y. Así, se previó que se un virus resistente al oseltamivir surgiese, él sería sensible al zanamivir. [7]

E esto fue lo que se pasó, hasta el 02 de Octubre, se encontró 28 casos de resistencia, todos con el H274Y. Todos los casos se trataron exitosamente con el zanamivir, lo que no es la primera opción de droga usualmente una vez que es inhalable, una vía que está comprometida por la gripe, mientras oseltamivir es tomado oralmente.

Pero las dos drogas, adamantanas y inhibidores de sialidase, no garantizan conforto a nosotros. En el próximo texto de la serie, las perspectivas en el desarrollo de nuevos anti-virales.

Fuentes:

[1] von Itzstein, M., Wu, W., Kok, G., Pegg, M., Dyason, J., Jin, B., Phan, T., Smythe, M., White, H., Oliver, S., Colman, P., Varghese, J., Ryan, D., Woods, J., Bethell, R., Hotham, V., Cameron, J., & Penn, C. (1993). Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus replication Nature, 363 (6428), 418-423 DOI: 10.1038/363418a0

[2] Hata, K., Koseki, K., Yamaguchi, K., Moriya, S., Suzuki, Y., Yingsakmongkon, S., Hirai, G., Sodeoka, M., von Itzstein, M., & Miyagi, T. (2008). Limited Inhibitory Effects of Oseltamivir and Zanamivir on Human Sialidases Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 52 (10), 3484-3491 DOI: 10.1128/AAC.00344-08

[3] De Clercq, E. (2006). Antiviral agents active against influenza A viruses Nature Reviews Drug Discovery, 5 (12), 1015-1025 DOI: 10.1038/nrd2175

[4] Collins, P., Haire, L., Lin, Y., Liu, J., Russell, R., Walker, P., Skehel, J., Martin, S., Hay, A., & Gamblin, S. (2008). Crystal structures of oseltamivir-resistant influenza virus neuraminidase mutants Nature, 453 (7199), 1258-1261 DOI: 10.1038/nature06956

[5] Hurt, A., Holien, J., Parker, M., Kelso, A., & Barr, I. (2009). Zanamivir-Resistant Influenza Viruses with a Novel Neuraminidase Mutation Journal of Virology, 83 (20), 10366-10373 DOI: 10.1128/JVI.01200-09

[6] . (2009). Emergence of a Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus in Humans New England Journal of Medicine, 360 (25), 2605-2615 DOI: 10.1056/NEJMoa0903810

[7] Soundararajan, V., Tharakaraman, K., Raman, R., Raguram, S., Shriver, Z., Sasisekharan, V., & Sasisekharan, R. (2009). Extrapolating from sequence—the 2009 H1N1 ’swine’ influenza virus Nature Biotechnology, 27 (6), 510-513 DOI: 10.1038/nbt0609-510