En el caso de una pandemia, y durante las epidemias sazonales, cuando la persona ya contrajo el virus influenza, es poco lo que podemos hacer además de monitorizarla y tratarla con antivirales. Pero ni siempre ellos ofrecen garantía  de éxito, principalmente en el caso de virus resistentes.

ResearchBlogging.orgAmantadina y rimantadina, son las primeras drogas utilizadas contra el virus influenza, aunque Sean de una época en que antes se probaba la droga y después se descubría para qué servía [1] – puede parecer raro este comentario, pero luego se tornará clara la diferencia. Ellas funcionan inhibiendo la acción de la proteína M2.

Cuando el virus influenza entra en una célula, él utiliza el metabolismo normal de ella para sí. De esta forma, para descargar en el local adecuado sus proteínas sólo se desconectan una de la otra, liberando los genes que van a invadir el núcleo, cuando el virus está en el local correcto. Y El mide su posición a través del PH del endosomo la bolsa de membrana que él forma al entrar.

Proteína M2 sevindo de canal para os íons H+ acima. Desempacontamento do vírus e liberação dos genes abaixo.

Proteína M2 sirviendo de canal para los ionos H+, arriba. Salida del virus y liberación de los genes, abajo.

Cuando el endosomo se dirige hacia el interior de la célula, el pH disminuye.  Es sólo en este pH  ácido que el influenza libera SUS genes, asegurando que estará próximo al núcleo. Quien genera esta señal es la M2, que forma un poro en la membrana del virus permitiendo que los ionos H+ que generan el ambiente ácido entren en el virus. La amantadina hace con que la M2 permanezca cerrada y no forme el poro por donde el H+ entra, de forma que el virus no se queda más ácido y ni libera SUS proteínas.

Aunque Sean eficientes, las adamantanas tienen algunos problemas. El primer de ellos es que son neurotóxicas, atacando el sistema nervioso central con efecto colateral. Al final, nuestro sistema nervioso también depende de poros que Dan paso a ionos. El segundo y mayor problema es la resistencia.

Amantadina em vermelho, bloqueando o poro formado por M2. Com isso, a proteína M1 não se desliga dos genes do vírus (acima) e eles não podem invadir o núcleo celular.

Amantadina en rojo, bloqueando el poro formado por M2 e impidiendo los ionos H+ de entrar en el virus. Con eso la proteína M1 no se libera de los genes del virus (arriba) y ellos no pueden invadir el núcleo celular.

Debido AL tipo de interacción que ocurre entre M2 y las adamantanas, la proteína M2 puede sufrir una mutación que la torna resistente a estas drogas sin perder su actividad. La mutación que la torna resistente a estas drogas sin perder su actividad. La mutación más frecuente es la S31N, que quiere decir serina para asparagina en la posición 31. O mejor, el aminoácido serina de número 31, luego en el inicio de la proteína, cambia para una asparagina. Con este cambio, la proteína M2 pierde la estabilidad cuando cerrada y consigue abrirse y formar el poro aún con la amantadina ligada. Ahora, el virus es resistente a estas drogas y aún en la presencia de ellas consigue liberarse. [2]

Con el uso inadecuado de antivirales, dosis equivocadas, prescripción para quien no necesita, recetas para personas con otros virus respiratorios, el surgimiento del H5N1, el virus de la gripe aviaria, y consecuentemente miedo generado en la población, la búsqueda por antivirales creció considerablemente, dando oportunidad para que eso ocurra más fácilmente.

En los EE.UU. la frecuencia de Influenza resistente a adamantanas en la estación de gripe del fin de 2003 – comienzo de 2004 era de 1,9%. Entre 2004 y 2005 subió para 14,5% y en 2005 y comienzo de 2006 alcanzó la alarmante frecuencia de 92% de los H3N2 circulantes. Casi todos gracias a la mutación en el residuo 31. [3]

Todos los Influenza B son resistente a adamantanas. Y en el caso del Influenza A (H1N1), que heredó una M2 del virus porcino circulante en la Europa y Asia, amantida y rimantadina no tiene  efecto.

Fuentes:

[1] Davies, W., Grunert, R., Haff, R., McGahen, J., Neumayer, E., Paulshock, M., Watts, J., Wood, T., Hermann, E., & Hoffmann, C. (1964). Antiviral Activity of 1-Adamantanamine (Amantadine) Science, 144 (3620), 862-863 DOI: 10.1126/science.144.3620.862

[2] Pielak, R., Schnell, J., & Chou, J. (2009). Mechanism of drug inhibition and drug resistance of influenza A M2 channel Proceedings of the National Academy of Sciences, 106 (18), 7379-7384 DOI: 10.1073/pnas.0902548106

[3] Weinstock, D. (2006). Adamantane Resistance in Influenza A JAMA: The Journal of the American Medical Association DOI: 10.1001/jama.295.8.jed60009

[4] . (2009). Emergence of a Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus in Humans New England Journal of Medicine, 360 (25), 2605-2615 DOI: 10.1056/NEJMoa0903810