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Por las fallas terapéuticas de las adamantanas, el interés en el desarrollo de nuevas drogas contra el virus de la gripe ha surgido. Desde ahí surgieron los inhibidores de neuraminidase oseltamivir y zanamivir, la primera clase de drogas planeadas contra el Influenza. Aquí, el camino que se tomó para su producción fue contrario al de lo de la amantadina. En vez de testar la droga y descubrir como esta funciona, un posible blanco se identificó y entonces las drogas se las fabricaron.

Vírus Influeza saindo da célula. Sua Hemaglutinina (HA) continua presa ao ácido siálico, acima. Até que a Neuraminidase (NA) desligue o ácido da célula, abaixo.

El virus Influenza saliendo de la célula. Su Hemaglutinina (HA) está aún presa en el ácido siálico – arriba. Hasta que la Neuraminidase (NA) apague el ácido de la célula– abajo.

El blanco fue la Neuraminidase (NA), una enzima que ayuda a liberar al virus. Así que el recién formado Influenza proviene desde la célula infectada, su Hemaglutinina (HA) se junta al ácido siálico desde sus afueras, por lo mismo mecanismo que usó el virus para adentrar. Pero ya no debe juntarse a la célula sino que debe salir de ella. La Neuraminidase reconoce estos ácidos siálicos y los rompe, liberando al virus.

El desarrollo del zanamivir y del oseltamivir se benefició de esta etapa. Ambas las drogas imitan al ácido siálico pero no se quiebran. De esta manera ellas son reconocidas por el NA, que juntase a ellas y no puede atacar a los ácidos de las membranas. [1]

O oseltamivis se liga a Neuraminidase (NA) do Influenza e impede-a de clivar o ácido siálico. Assim, o vírus continua preso à célula após sair.

El oseltamivir se conecta a la Neuraminidase del Influenza (NA) e la impide de quebrar el ácido siálico. Así el virus continúa preso en la célula después de salir.

Hacer uso de esta afinidad de Neuraminidase con el ácido siálico trae algunas ventajas. La primera es la especificidad, pues ambas las drogas son muy bien reconocidas por la enzima viral, actuando tanto en el Influenza A así como en el B, y son poco reconocidas por las enzimas humanas, disminuyendo las probabilidades de efectos secundarios. [2] Finalmente, como ellas imitan al sustrato natural de la enzima, (la molécula dónde ella actúa), la pérdida de afinidad por la Neuraminidase implica en perder la afinidad con nuestro ácido siálico. Por lo tanto, virus con NA resistentes también son menos eficientes, pues se conectan menos a la droga y al sustrato. [3]

Esto no quiere decir que no hayan Neuraminidases resistentes. La mutación de resistencia más común es la H274Y (o la H275Y, dependiendo del tipo de NA usada como referencia), lo que significa que el amino-ácido histidina ha mutado para una tirosina en la posición 275. Ella cambia la interacción de la Neuraminidase con el oseltamivir, reduciendo su afinidad con él. Sin embargo, el zanamivir interactúa con otros puntos de NA y no es atingido por esta mutación, lo que hace la H274Y resistente al oseltamivir y sensible al zanamivir.[4]

Hay otras mutaciones de resistencia, incluso algunas que reducen la susceptibilidad al zanamivir [5], pero en general estas no ponen en riesgo la viabilidad del virus portador. Curiosamente, el Influenza A (H1N1) es susceptible al oseltamivir y al zanamivir, mientras el linaje del H1N1 que circuló entre fines del año 2008 y el comienzo del año 2009 en EEUU era aproximadamente 100% resistente debido a la mutación H274Y. [6]

Tal conocimiento sobre mutación de resistencia permite prever cual droga debe ser usada o no. Mismo antes de empezar un tratamiento contra el Influenza A (H1N1), ya se sabía que la mutación de resistencia más probable en su Neuraminidase es la H274Y. Así, se previó que se un virus resistente al oseltamivir surgiese, él sería sensible al zanamivir. [7]

E esto fue lo que se pasó, hasta el 02 de Octubre, se encontró 28 casos de resistencia, todos con el H274Y. Todos los casos se trataron exitosamente con el zanamivir, lo que no es la primera opción de droga usualmente una vez que es inhalable, una vía que está comprometida por la gripe, mientras oseltamivir es tomado oralmente.

Pero las dos drogas, adamantanas y inhibidores de sialidase, no garantizan conforto a nosotros. En el próximo texto de la serie, las perspectivas en el desarrollo de nuevos anti-virales.

Fuentes:

[1] von Itzstein, M., Wu, W., Kok, G., Pegg, M., Dyason, J., Jin, B., Phan, T., Smythe, M., White, H., Oliver, S., Colman, P., Varghese, J., Ryan, D., Woods, J., Bethell, R., Hotham, V., Cameron, J., & Penn, C. (1993). Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus replication Nature, 363 (6428), 418-423 DOI: 10.1038/363418a0

[2] Hata, K., Koseki, K., Yamaguchi, K., Moriya, S., Suzuki, Y., Yingsakmongkon, S., Hirai, G., Sodeoka, M., von Itzstein, M., & Miyagi, T. (2008). Limited Inhibitory Effects of Oseltamivir and Zanamivir on Human Sialidases Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 52 (10), 3484-3491 DOI: 10.1128/AAC.00344-08

[3] De Clercq, E. (2006). Antiviral agents active against influenza A viruses Nature Reviews Drug Discovery, 5 (12), 1015-1025 DOI: 10.1038/nrd2175

[4] Collins, P., Haire, L., Lin, Y., Liu, J., Russell, R., Walker, P., Skehel, J., Martin, S., Hay, A., & Gamblin, S. (2008). Crystal structures of oseltamivir-resistant influenza virus neuraminidase mutants Nature, 453 (7199), 1258-1261 DOI: 10.1038/nature06956

[5] Hurt, A., Holien, J., Parker, M., Kelso, A., & Barr, I. (2009). Zanamivir-Resistant Influenza Viruses with a Novel Neuraminidase Mutation Journal of Virology, 83 (20), 10366-10373 DOI: 10.1128/JVI.01200-09

[6] . (2009). Emergence of a Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus in Humans New England Journal of Medicine, 360 (25), 2605-2615 DOI: 10.1056/NEJMoa0903810

[7] Soundararajan, V., Tharakaraman, K., Raman, R., Raguram, S., Shriver, Z., Sasisekharan, V., & Sasisekharan, R. (2009). Extrapolating from sequence—the 2009 H1N1 ’swine’ influenza virus Nature Biotechnology, 27 (6), 510-513 DOI: 10.1038/nbt0609-510