copyright StockVault

Uma das maiores dúvidas sobre o Influenza Aviário é por que ele não é transmitido de maneira eficiente entre humanos. Assim, fica claro o quão provável é que o vírus consiga transpor esta barreira e uma linhagem mais eficiente surja. O H5N1 por exemplo até agora foi transmitido principalmente para criadores e pessoas com contato muito próximo e prolongado com aves.

A porta de entrada do Influenza em mamíferos é o trato respiratório, principalmente as células ciliadas do epitélio respiratório, por onde entram as gotículas de saliva inspiradas. Um dos motivos já levantados para a transmissão ineficiente de vírus aviários para humanos é a diferença do tipo de ácido siálico.

No nosso trato respiratório, o ácido α2,6 predomina na parte superior, região das fossas nasais e faringe, enquanto o α2,3 ocorre principalmente no trato respiratório inferior, nos alvéolos, brônquios e outras células pulmonares. Vírus humanos possuem uma hemaglutinina (HA) com mais afinidade por açúcares que terminam em um ácido siálico α2,6 e com isso conseguem se replicar no trato superior e serem melhor dispersos com tosse e espirros. Já os vírus aviários possuem  mais afinidade por açucares terminados em α2,3, o predominante no sistema digestório de aves.

Outro motivo é a diferença metabólica. Humanos possuem uma temperatura corporal média de 37°C e aves entre 40°C e 41°C. A temperatura possui grande influência na estrutura protéica, e o vírus precisa de diversas mudanças antes de conseguir se ligar aos receptores de mamíferos a menos de 40°C. Esta diferença é mais acentuada pelos locais de infecção. Enquanto nas aves o influenza infecta o sistema digestivo, que está à mesma temperatura do corpo, 40-41°C, em mamíferos o sistema respiratório é resfriado pelo ar inspirado e na região nasal atinge temperaturas de até 32°C formando um gradiente que termina em 37°C nos pulmões. E um trabalho recente testou uma forma de adaptação.

Cultivando células epiteliais humanas, um grupo de pesquisadores americanos e ingleses foi capaz de testar várias condições de infecção por vírus aviários e humanos, em temperaturas de 32°C e 37°C, simulando tanto o trato respiratório superior quanto o inferior. Já foi demonstrado em vírus aviários que uma mutação no aminoácido 627 da subunidade PB2 da polimerase do vírus (a enzima responsável por copiar seu genoma) possui um grande papel na sensibilidade à temperatura. E a mesma mutação foi capaz de tornar o H5N1 mais infectivo em ratos. Por isso foi induzida em vírus humanos nos experimentos, como forma de “avianizar” as linhagens e testar sua influência na infectividade.

Enquanto o modelo de vírus humano – A/Victoria/3/75 (H3N2) – se replicou bem tanto a 32°C quanto 37°C, o modelo aviário – A/Dk/Eng/62 (H4N6) – replicou-se entre mil e dez mil vezes menos a 32°C do que a 37°C, onde produziu quase o mesmo número de partículas que o vírus humano. Ou seja, embora o vírus aviário cresça bem em uma temperatura equivalente aos pulmões, o mesmo não ocorre nas vias aéreas superiores, daí o vírus não ser transmitido com eficiência.

Dado o resultado surpreendente, novas linhagens humanas – A/Eng/26/99 (H3N2) e A/Udorn/307/72 (H3N2)- e aviárias – A/Dk/Sing/97 (H5N3) – foram testadas e as diferenças se repetiram. Linhagens humanas cresceram bem em ambas as temperaturas e linhagens aviárias cresceram menos em temperaturas mais baixas. Até o H5N1 aviário isolado de um caso humano fatal (A/VN/1203/04) foi testado e se comportou da mesma forma.

Quando vírus humanos foram “avianizados”, através da mutação do aminoácido 627 de humanos (Lisina) para o aminoácido mais comum em aves (Ácido Glutâmico), para confirmar se a mutação em PB2 seria a responsável pelo crescimento melhor a 32°C, a diferença não se confirmou. Foi necessário adicionar ao vírus humanos mais características de vírus aviários, Hemaglutinina (HA) e Neuraminidase (NA), induzindo o vírus a utilizar mais o ácido siálico α2,3 para que ele diminuísse o crescimento em menores temperaturas.

Isto indica que o aminoácido 627 pode ser uma região importante na adptação de vírus aviários para humanos, e deve ser acompanhado durante o surgimento de vírus pandêmicos como o H5N1. Mas, outras mudanças também possuem um papel importante, e um rearranjo com vírus humanos que transmitisse HA e NA capazes de se ligar mais facilmente ao epitélio ciliado superior poderia causar um enorme estrago.

Fonte:

Scull MA, Gillim-Ross L, Santos C, Roberts KL, Bordonali E, Subbarao K, Barclay WS, & Pickles RJ (2009). Avian Influenza virus glycoproteins restrict virus replication and spread through human airway epithelium at temperatures of the proximal airways. PLoS pathogens, 5 (5) PMID: 19436701

Fonte

Embora o H1N1 esteja circulando conosco desde pelo menos um pouco antes de 1918, passamos quase 20 anos livres dele. Em 1957, uma linhagem de Influenza recebeu três genes de um vírus aviário, entre eles novas HA e NA, e passou a ser chamado de H2N2. Com estas novas proteínas, não encontrou imunidade prévia na população e substituiu completamente o H1N1 que circulou até então. Depois de 11 anos, ele adquiriu uma nova Hemaglutinina e como H3N2 substituiu o H2N2 anterior.

O H1N1 continuou ausente da população até o ano de 1977. Neste ano, ele reapareceu na região do Leste Europeu e Norte da Ásia causando uma pandemia seríssima que foi chamada de Gripe Russa. Desde então, tanto o H3N2 quanto o H1N1 circulam entre nós. Cogita-se que o H3N2 não foi substituído pois já havia alguma imunidade contra o H1N1 e porque a população (e por consequência seus hospedeiros) já era mais numerosa em 1977, propiciando um “espaço” maior para o vírus circular.

Mas as análises do H1N1 de 1977 revelaram algo perturbador. Ele era muito parecido com o H1N1 circulante em 1950, antes da entrada do H2N2. Foi como se o vírus tivesse ressurgido, mas com alguns fatos aberrantes. Se ele estivesse circulando mas não sendo noticiado entre 1957 e 1977, ele precisaria ser diferente dos conhecidos, já que apesar de ser um vírus próximo, ainda estaria sob pressão evolutiva e se diferenciando. Mas ele continha poucas mutações nos genes HA e NA, e os demais eram idênticos. Pior ainda, embora ele fosse parecido com o Influenza circulante em 1950, era bem diferente dos de 1947 e 1957.

Era como se o H1N1 de 1977 fosse o vírus de 1950 reintroduzido na população. Se era este o caso, como ele teria feito isso? Vacinas! A única forma do vírus manter suas sequências tão preservadas é ter passado esses 27 anos congelado em algum lugar. Aliás, este é o termo dos autores do artigo, o vírus permaneceu congelado na natureza. Sim, assumir que ele estava em algum freezer e que foi liberado por engano é algo que só se pode fazer agora.

Mas contaminar a vacina com um vírus por engano e algo raro, que não deve acontecer atualmente, certo?

Sim e não. É algo difícil, mas possível. Tanto que aconteceu no começo deste ano. Em fevereiro de 2009, uma empresa que produz vacinas na Europa enviou três amostras contaminadas para países vizinhos, que o foram descobertas porque um dos laboratórios testou a linhagem da vacina em ferrets e viu que rapidamente os animais morreram. Morreram porque o vírus contaminante era o H5N1 altamente patogênico.

Felizmente as amostras ficaram confinadas ao labortatório e não foram utilizadas em vacinação, nem contaminaram os próprios funcionários que entraram em contato com ela. Mas de qualquer forma é o tipo de incidente que levanta preocupações imensas em todos os envolvidos e demanda uma ação rápida para eliminar o risco e desinfectar todas instalações. Graças aos testes feitos em um dos laboratórios, mostrando novamente que para Influenza prevenção é a melhor das medidas.

Fontes:

Zimmer, S., & Burke, D. (2009). Historical Perspective — Emergence of Influenza A (H1N1) Viruses New England Journal of Medicine, 361 (3), 279-285 DOI: 10.1056/NEJMra0904322

Scholtissek, C., von Hoyningen, V., & Rott, R. (1978). Genetic relatedness between the new 1977 epidemic strains (H1N1) of influenza and human influenza strains isolated between 1947 and 1957 (H1N1) Virology, 89 (2), 613-617 DOI: 10.1016/0042-6822(78)90203-9

Kendal, A., Noble, G., Skehel, J., & Dowdle, W. (1978). Antigenic similarity of influenza A(H1N1) viruses from epidemics in 1977–1978 to “Scandinavian” strains isolated in epidemics of 1950–1951 Virology, 89 (2), 632-636 DOI: 10.1016/0042-6822(78)90207-6

Nosso conhecimento do Influenza em porcos data de pelo menos 1918, quando se notou que os mesmos também podiam ficar gripados, em uma época onde a gripe humana causava uma pandemia ímpar.  Em 1930 o vírus foi isolado de porcos, um H1N1 chamado de linhagem clássica, próxima do H1N1 humano e de mesma origem: o Influenza H1N1 de aves.

Este vírus foi praticamente o único circulante em porcos da América do Norte até o fim do século passado. Também chegou a circular em porcos da Europa e Ásia através de uma contaminação na Itália em 1976, mas em 1979 um novo H1N1 aviário o substituiu por completo.  Desde então, a história do Influenza suíno e a do nosso têm se intercalado.

A atenção mundial recente estava mais focada nos vírus aviários, em grande parte devido à letalidade e ao medo causado pelo H5N1, mas os porcos não deixaram de ser considerados uma possível fonte de vírus pandêmicos. São vários os motivos que nos preocupam em relação aos porcos, e os principais dizem respeito à fisiologia suína.

Porcos possuem ambos os tipos de receptores para o Influenza no sistema respiratório, o ácido siálico α2,3 e α2,6. Enquanto o vírus circulantes em aves terá dificuldade de nos infectar pois utiliza principalmente o α2,3 e nós só temos este receptor no trato respiratório inferior (região dos pulmões), o que dificulta a dispersão pela tosse ou espirro, se este vírus entrar em porcos encontrará o ácido α2,3 em todo o trato respiratório, inclusive o superior. E encontrará também o α2,6 que, caso consiga utilizar, garantirá uma chance maior de transmissão entre humanos.

Há também a questão da temperatura. Aves possuem um metabolismo mais ativo do que o nosso, a galinha por exemplo tem uma temperatura média de 42ºC, de forma que um vírus adaptado a se replicar em aves geralmente tem suas enzimas funcionando com menos eficiência em humanos. Porcos em compensação possuem uma temperatura média de 39ºC, bem mais próxima da nossa, um intermediário conveniente entre aves e humanos.

Pelo lado ecológico da questão, pesa a possibilidade de um mesmo porco ser infectado por dois vírus diferentes e dar origem a uma nova linhagem rearranjada. As chances deste evento são grandes dado que, por poder ser infectado com vírus aviários e humanos e conviver com ambos em locais de criação, é frequente a introdução de cepas humanos em porcos. Cepas aviárias também são comuns em focos restritos de contaminação, por vírus como o H9N2, H3N3, H4N6, H1N1 e outros.

Isso já ocorreu em 1997, quando um vírus suíno ganhou genes de um Influenza de aves e outro de humanos (nosso H3N2). Este triplo rearranjado circula até hoje, e foi um dos dois vírus de porcos que originou o Influenza A (H1N1) em 2009, demonstrando diretamente o potencial de transmissão para humanos.

A pandemia de 2009 trouxe de volta a atenção para uma questão importante. Porcos são transportados ao redor do mundo, criados em locais com grande densidade de animais, e em muitos lugares menos desenvolvidos estão em contato direto com aves de criação e com seus donos. Estes animais precisam ser monitorados e criados com controle, se queremos diminuir as chances do surgimento de novas linhagens perigosas.

Fontes:

Olsen, C. (2002). The emergence of novel swine influenza viruses in North America Virus Research, 85 (2), 199-210 DOI: 10.1016/S0168-1702(02)00027-8
Landolt, G., & Olsen, C. (2007). Up to new tricks – A review of cross-species transmission of influenza A viruses Animal Health Research Reviews, 8 (01) DOI: 10.1017/S1466252307001272

Neste contexto, as galinhas e patos são alvo de atenção. A origem e a maior diversidade do influenza esta em aves aquáticas. Elas são o reservatório natural do Influenza e fonte de todas as linhagens que infectam humanos e porcos, e suas consequentes misturas como o Influenza A (H1N1). Enquanto as linhagens de Influenza humanas e suínas possuem apenas H1, H2 e H3, e N1 e N2, as aves possuem todos os tipos de Hemaglutinina e Neuraminidase conhecidos, H1 a 16 e N1 a 9, espalhados por mais de 100 espécies já identificadas como portadoras. [1]

Nossa convivência próxima com estes animais permite que qualquer linhagem que os infecta tenha mais chances de entrar em humanos. É o que tem acontecido com o H5N1, que na maioria dos casos foi transmitido para quem cria aves ou pessoas próximas. Por mais que as chances dele ser transmitido para humanos sejam pequenas, pois possuímos receptores desfavoráveis ao vírus em nosso trato respiratório, os eventos de contato são muito frequentes.

O mercado de aves asiático é um local onde a presença de vírus aviários é constante, bem como o contágio. Aves silvestres muitas vezes migratórias, portadoras de uma enorme diversidade de Influenza, entram em contato com aves domesticadas como galinhas, gansos, codornas e patos que servem de intermediário para vírus que estavam restritos à natureza. A convivência destas aves com os criadores, vendedores e com porcos é uma fonte enorme de oportunidades para a entrada de novos vírus. Não é à toa que a Ásia tem sido uma fonte frequente de novos Influenzas, pandêmicos ou não. A origem do Influenza A (H1N1) no México é algo um tanto inusitado.

O Influenza H9N2, por exemplo, se estabaleceu como linhagem circulante em aves de criação e foi isolado primeiramente de perus na América do Norte em 1966. Na Ásia por outro lado, circulava principalmente em patos e a partir do começo da década de 1990 se estabeleceu também em galinhas. Embora o H9N2 nos preocupe pouco, causando sintomas leves nas poucas pessoas contaminadas, sua presença em galinhas (ou cordornas, o vírus que contém os genes mais próximos foi isolado de uma) provavelmente proporcionou o rearranjo gerador do temível H5N1 altamente patogênico, doando alguns genes para um H5N1 de gansos. Ou seja, o Influenza em aves domésticas pode ser um grande problema, mesmo indiretamente. [2]

Por isso, a transmissão de novas linhagens do influenza é tida como algo inevitável. Passível de prevençãoe monitoramento, mas cada vez mais provável. Nosso estilo de vida urbano, com uma dieta rica em proteína de origem animal é um dos ingredientes de nossa longevidade e qualidade de vida, mas também fonte crescente dos problemas que enfrentamos.

Fontes:
[1] Dugan, V., Chen, R., Spiro, D., Sengamalay, N., Zaborsky, J., Ghedin, E., Nolting, J., Swayne, D., Runstadler, J., Happ, G., Senne, D., Wang, R., Slemons, R., Holmes, E., & Taubenberger, J. (2008). The Evolutionary Genetics and Emergence of Avian Influenza Viruses in Wild Birds PLoS Pathogens, 4 (5) DOI: 10.1371/journal.ppat.1000076
[2] Guan, Y. (1999). Molecular characterization of H9N2 influenza viruses: Were they the donors of the “internal” genes of H5N1 viruses in Hong Kong? Proceedings of the National Academy of Sciences, 96 (16), 9363-9367 DOI: 10.1073/pnas.96.16.9363

Embora as mutações tenham um papel importante na diversidade do Influenza, e contribuam bastante para que tenhamos de desenvolver novas vacinas anualmente, o rearranjo causa uma variação antigênica brusca (antigenic shift) que pode gerar um vírus completamente novo para nosso sistema imune.

O rearranjo é uma decorrência do ciclo do Influenza e de seus 8 genes. Quando o vírus entra na célula, seus genes se replicam no núcleo e saem dele para o citoplasma para poderem ser empacotados. Todos os 8 genes precisam entrar na nova partícula viral formada para que ela seja infectiva. Para isso, cada gene possui uma sequência sinal que interage com a proteína M1, que dá a estrutura da partícula viral. Mas este sinal é parecido mesmo em vírus distintos, e os genes de um podem ser empacotados junto de genes de outro.

Quando dois Influenzas diferentes entram em uma mesma célula, seus genes podem se rearranjar na formação de novas partículas virais.

Com isso, nos raros eventos – raros em relação à infecções por um só vírus – em que dois Influenza diferentes entram na mesma célula, diferentes mosaicos de genes podem ser formados nas partículas que sairão. A maioria destas combinações não será viável, mas algumas entre as milhares podem ser infecciosas, e uma porcentagem menor ainda pode ser mais infecciosa do que os vírus originais. Este é o rearranjo.

A loteria do rearranjo, onde os genes são embaralhados e sorteados, pode originar linhagens de Influenza muito perigosas. Basta pensar na possibilidade do H5N1 altamente patogênico adquirir genes que o ajudem a se espalhar com mais eficiência, ou no caso do Influenza A (H1N1) adquirir genes que aumentem a gravidade da gripe que ele causa.

É desta forma que o Influenza tem se rearranjado e misturado genes em aves, porcos e humanos. E dado o estrago causado por estas variantes híbridas, este é um evento fundamental no surgimento de linhagens pandêmicas. O rearranjo tem a vantagem de  trazer para seu genoma componentes inéditos.

Genes de vírus de mamíferos que já estão otimizados para crescer em uma temperatura corpórea do hospedeiro de cerca de 37°C, contra cerca de 40°C em aves, se misturam com novos HA e NA aviários que não serão nem um pouco reconhecidos pelo anticorpos. Uma mudança muito maior do que as mutações. Os porcos possuem um papel importante aqui. Eles não só convivem entre humanos e aves de criação como possuem ambos os tipos de receptor de membrana. Assim, podem ser infectados com vírus aviários e humanos e fornecer um ambiente com condições para que o híbrido se adapte ao nosso metabolismo.

São eventos como estes que deram origem aos vírus que causaram a maioria das pandemias de gripe. Embora o H1N1 de 1918 pareça ser um vírus que veio diretamente de aves para humanos – independente de ter passado por porcos antes ou não, provavelmente foi transmitido como um vírus inteiro – em 1957, um evento de rearranjo com um vírus aviário forneceu novas HA e NA que permitiram que o vírus causasse muito mais estrago, na chamada Gripe Asiática. Em 1968, novamente em um rearranjo, o vírus adquiriu uma nova Hemaglutinina aviária e causou a Gripe de Hong Kong.

Mesmo eventos de rearranjo dentro de uma mesma linhagem são capazes de causar doenças mais severas e falha na cobertura da vacina, como os surtos de gripe de 1947, 1851, 1997 e 2003. Os dois primeiros foram eventos decorrentes de rearranjos do H1N1 e os dois últimos do H3N2 humanos.

Agora em 2009 vivemos outro reflexo do rearranjo, desta vez em vírus suínos. Em 1918 o H1N1 aviário passou a circular tanto em humanos quanto em porcos, gerando linhagens distintas e presentes até hoje. Em 1997, um novo vírus suíno surgiu na América do Norte, de um triplo rearranjo, com uma combinação de genes de Influenza humanos (nosso H3N2 gerado em 1968), suínos e aviários. Trata-se do H1N2 suíno. – Os porcos da Europa estavam virtualmente livres de gripe até 1976, quando o H1N1 suíno foi trazido em um carregamento de porcos da América do Norte. Este foi rapidamente substituído por um H1N1 aviário em 1979.

Por fim, em 2008, o triplo rearranjado circulante em porcos na América do Norte se rearranjou novamente, com o vírus suíno H1N1 da Eurásia. Ainda não se sabe se este evento ocorreu em porcos ou em humanos. O mais provável é que tenha ocorrido em humanos, uma vez que ainda não encontramos porcos contaminados. Este novo Influenza A (H1N1) contaminou humanos e está causando a atual pandemia.

Fontes:
Palese, P. (2004). Influenza: old and new threats Nature Medicine, 10 (12s) DOI: 10.1038/nm1141
10.1056/NEJMp0904819
Morens, D., Taubenberger, J., & Fauci, A. (2009). The Persistent Legacy of the 1918 Influenza Virus New England Journal of Medicine, 361 (3), 225-229 DOI: 10.1056/NEJMp0904819

Anticorpo ligado à Hemaglutinina (HA) a impede de se ligar ao ácido siálico da célula.

Quando ficamos gripados, em poucos dias o corpo parece se livrar do vírus. Raramente os sintomas chegam a durar duas semanas e, um período maior costuma indicar complicações causadas por outros microorganismos. Este período curto da gripe se dá por conta de nossa resposta imune.

Conforme o vírus se replica no corpo de pessoas infectadas, o sistema imune captura vários pedaços de proteínas virais, os chamados antígenos, e produz anticorpos contra elas. Há também outros tipos de reposta imune, mas que não causam imunidade de longo prazo, de maneira que não vêm ao caso. Os dois maiores alvos virais dos anticorpos são a Hemaglutinina e a Neuraminidase, uma vez que são as proteínas mais expostas do vírus. Quando os anticorpos se ligam a elas, além de sinalizarem para macrófagos e outros tipos de células de defesa que aquele corpo estranho (o vírus) tem de ser atacado, ainda podem impedir o funcionamento do vírus. Um anticorpo que ataque região de reconhecimento do receptor da Hemaglutinina impede que ela se ligue às células. São os chamados anticorpos neutralizantes.

Graças a esta resposta imune, em alguns dias aquele Influenza não consegue mais nos infectar. Mas como o vírus consegue voltar?

Como já vimos antes, ao replicar o seu genoma, a polimerase do Influenza provoca uma série de mutações. Estas mutações mudam a composição das proteínas virais. Quando são trocados os aminoácidos – componentes das proteínas – da região em que o anticorpo se liga, ou antígeno, ele pode perder a afinidade. Assim, conforme o vírus infecta novos hospedeiros vai acumulando pequenas mudanças que ao final terão mudado seus antígenos. Este processo é chamado de variação antigênica gradual ou antigenic drift.

Muitas vezes estas mudanças não precisam ser bruscas para fazer efeito. Mudanças em locais importantes para o reconhecimento pelo anticorpo de apenas um aminoácido podem ser suficientes. Isso foi proposto por um dos trabalhos mais importantes sobre a imunologia do Influenza já feitos, que mudou a forma como estudamos o vírus.

Mapa antigênico da Hemaglutinina do H3N2 coletado de 1968 (ano de entrada dele em humanos) a 2003. A cor dos círculos define o grupo a que aquela amostra está relacionada. Cada unidade de distância entre eles representa a diminuição da resposta imune ao vírus em relação aos anticorpos produzidos contra o anterior. Assim, quanto mais distante um vírus A estiver do B, menor a reconhecimento dele pelos anticorpos contra B.

Utilizando uma idéia proposta em 2001, ao invés de olharem apenas para a diferença genética entre amostras do H3N2 causador da gripe humana de anos diferentes, os autores resolveram levar em conta a resposta imune contra eles. Com isso, são construídos mapas que apontam quão bem o sistema imune reconhece aquele vírus. A proteína utilizada no estudo foi a Hemaglutinina (HA), pois é contra ela que os anticorpos mais eficientes são produzidos, motivo de ela ser utilizada na vacina anual.

Ao invés de um contínuo de mudanças, o mapa mostrou que os vírus tendem a se aglutinar em grupos. Mudanças na sequência muitas vezes extensas podem não representar uma diferença no reconhecimento pelos anticorpos. Ao passo que, em algumas ocasiões, mudanças pequenas na HA são suficientes para uma grande distância antigênica. Ou seja, com poucas mutações algumas Hemaglutininas podem ser bem menos reconhecidas pelos anticorpos.

Distância genética, em A e B, e antigênica, em C, dos isolados de H3N2. Algumas linhagens embora sejam próximas geneticamente, como SI87 e BE89 em A e B, que possuem apenas um aminoácido diferente, podem não ser antigenicamente próximas, mostrado em C. Isso indica que os anticorpos produzidos contra o H3N2 em 1987 não eram eficientes contra o vírus de 1989.

Também é possível ver a mudança de resposta imune em relação ao ciclo anual. Os grupos permanecem dominantes por 3 anos em média, e o vírus que está neste grupo costuma aparecer cerca de 2 anos antes e circular por mais 2 anos depois da dominância do grupo.

Com base nestes resultados, as vacinas anuais passaram a ser pensadas de outra forma. Atualmente, a observação da resposta imune ao vírus da vacina sazonal e ao vírus circulante, além da diferença genética entre eles, é um fator importantíssimo no processo de produção. Os grupos de pesquisa que monitoram o Influenza e determinam as linhagens que farão parte da vacina precisam estar especialmente atentos a isso, pois a mudança de um grupo antigênico da Hemaglutinina de um vírus depois que ele já está sendo cultivado em ovos pode significar em uma falha na imunização da população.

Fonte:

Smith, D. (2004). Mapping the Antigenic and Genetic Evolution of Influenza Virus Science, 305 (5682), 371-376 DOI: 10.1126/science.1097211

Apesar da imagem negativa que temos da gripe, nada impede que haja beleza nela. É assim que o artista inglês Luke Jerran transforma a maneira como vemos o Influenza. Com suas esculturas de vidro,  os vírus ganham uma beleza incrível e realista, uma vez que o tamanho deles é menor do que o comprimento de onda da luz, e eles são realmente translúcidos.

Sua escultura do Influenza A (H1N1) é muito bonita e realista. Embora não seja possível distinguir HA de NA na superfície, podemos ver até os pontos que representam a proteína M2, o poro viral. No interior, os longos filamentos de RNA do vírus se destacam. Abaixo um pouco do processo de produção da escultura do HIV, também fantástica.

Eis uma das formas mais originais de visualização de dados científicos, fenômeno fundamental para a ciência e para divulgação científica. Principalmente em uma área como a virologia que lida com a interpretação de imagens de microscopia eletrônica – a maioria dos vírus não é visível em um microscópio óptico – lidando com conceitos e abstrações de difícil assimilação.

Circulam e-mails apontando que algumas revistas surpreendentemente teriam previsto a pandemia de Influenza A H1N1 com anos de antecedência. Imediatamente me lembrei de um ótimo livro, A Próxima Peste, de Laurie Garrett, uma jornalista ganhadora do Prêmio Pulitzer por seu trabalho em epidemias.

Neste livro, além de discutir sobre uma série de epidemias de vírus perigosíssimos como Ebola e Lassa, Garrett consegue passar noções de saúde pública, ecologia, evolução e uma séria de outros fatores ligados a doenças infecciosas.

No contexto da gripe, Laurie foi quem me apresentou o perigo do Influenza, e por que sabemos que ele deve causar pandemias regularmente. Como nossa convivência com animais, os transportes em massa e a convivência de grandes densidades podem contribuir para o surgimento e dispersão do vírus. Por isso, sabemos que novas pandemias surgirão.

Então, nada melhor do que ela mesma explicando isso. Trata-se de uma palestra no TED – Technology, Entertainment, Design – um evento anual para apresentar e discutir grandes idéias sobre diversas áreas de conhecimento. Esta apresentação é de 2007, discutindo sobre a ameaça do H5N1, mas aplica-se a qualquer Influenza pandêmico grave. Por enquanto não há legendas disponíveis. Na página do vídeo no Youtube, está disponível a versão em alta resolução.

Original no TED

De brinde. Larry Brilliant discutindo sobre o que devemos fazer para parar uma pandemia, pricipalmente agir rapidamente:

Original no TED

]]> http://blog.h1n1.influenza.bvsalud.org/pt/2009/10/19/influenza-a-h1n1-a-proxima-peste/feed/ 0 http://blog.h1n1.influenza.bvsalud.org/pt/2009/10/18/h5n1-a-gripe-aviaria-o-virus/ http://blog.h1n1.influenza.bvsalud.org/pt/2009/10/18/h5n1-a-gripe-aviaria-o-virus/#comments Sun, 18 Oct 2009 18:01:10 +0000 Atila Iamarino http://blog.h1n1.influenza.bvsalud.org/pt/?p=234 No texto anterior, foi discutida a capacidade do H5N1 de infectar uma série de hospedeiros e causar sintomas muito severos, causando mortes em mais de 50% dos casos humanos registrados. Apesar disso, sua transmissão de pessoa para pessoa parece ser bem limitada. Agora veremos quais características dele contribuem par isso.

Tipos de ácido siálico. Fonte: Referência 2.

Conforme já vimos antes, quem determina o tipo de célula a ser infectada pelo Influenza é a Hemaglutinina (HA), devido à sua preferência pelo acido siálico da célula. Mas não é qualquer ácido siálico que pode ser utilizado. O reconhecimento pela HA depende da posição do carbono que faz a ligação do ácido com a molécula ao qual ele se prende. De acordo com esta posição a ligação recebe um nome. Nas aves e nos mamíferos, ocorrem principalmente os ác. siálicos α2,3 e α2,6.

No nosso trato respiratório, o ácido α2,6 predomina na parte superior, região das fossas nasais e faringe, enquanto o α2,3 ocorre principalmente no trato respiratório inferior, nos alvéolos, brônquios e outras células pulmonares. Vírus humanos possuem uma HA com mais afinidade por açúcares que terminam em um ácido siálico α2,6 e com isso conseguem se replicar no trato superior e serem melhor dispersos com tosse e espirros. Já os vírus aviários possuem mais afinidade por açucares terminados em α2,3, o predominante no sistema digestório de aves, local onde o vírus se replica. – Embora em mamíferos o Influenza seja um vírus predominantemente respiratório, em aves ele é um vírus principalmente intestinal.

Influenza H5N1 em amarelo, visto por microscopia eletrônica e colorido artificialmente. Fonte: Wikimedia.

Assim, vírus aviários como o H5N1 quando infectam humanos acabam se ligando e se replicando melhor no trato respiratório inferior. Isto explica os sintomas graves no pulmão observados, bem como a dificuldade do H5N1 de ser transmitido entre humanos. Ele se  replica pouco em locais que facilitariam sua dispersão, como as fossas nasais. [1]

Apesar da elegância do argumento, já foram encontrados receptores α2,3 no trato respiratório superior, e α2,6 no inferior. O que levanta dúvidas sobre o quão significativa esta diferença pode ser para explicar a baixa transmissão do vírus. [2]

Outra propriedade importante deste vírus também diz respeito à HA, mais precisamente sua maturação. Após ser expressa pela célula, a HA ainda precisa ser digerida por uma protease externa para funcionar. Somente a Hemaglutinina fragmentada em pedaços consegue fundir o vírus à celula seguinte, completando a infecção, conforme já vimos aqui. Geralmente, quem faz esta digestão é uma protease produzida na mucosa do trato respiratório, restringindo o vírus a este ambiente.

Já a Hemaglutinina do H5N1 e outros vírus altamente patogênicos possui uma região de clivagem com vários aminoácidos básicos, que permitem a digestão da HA por diversas proteases, não só as encontradas em nosso trato respiratório. Como a protease furina, que ocorre em quase qualquer tipo de célula.  Com isso o Influenza HPAI é capaz de infectar e se replicar em vários outros tecidos e causar uma infecção sistêmica. [3]

Outras características são necessárias para um vírus ser altamente patogênico, como a capacidade de replicar o seu RNA de maneira eficiente em várias células. Isso se observa pois a substituição do sítio de clivagem de HA de vírus pouco patogênicos por um sítio com mais aminoácidos básicos, típico de Influenzas altamente patogênicos, não foi suficiente para que o vírus causasse sintomas mais severos em modelos animais, embora ele tenha se replicado com mais eficiência. [4]

É necessária uma monitoração constante do vírus e preparo preventivo de governos para garantir que, caso haja o surgimento de uma linhagem altamente patogênica transmitida entre humanos com sucesso, as medidas para contê-la sejam tomadas rapidamente, antes que maiores estragos sejam causados. A possibilidade do H5N1 sofrer um rearranjo com vírus já adaptados a humanos, melhorando sua eficiência de transmissão ou fornecendo propriedades perigosas, é muito preocupante.

Devido à gravidade de seus sintomas, diversidade de hospedeiros, circulação em animais que proximamente de humanos e por conter propriedades perigosas, desde o surgimento do H5N1 monitoramos aves domésticas e silvestres. Esta ameaça também motivou o estoque de antivirais e a ampliação da capacidade de produção de vacinas e de realização de testes diagnósticos.

Muito deste preparo está sendo aproveitado nesta pandemia de 2009, só nos EUA foram diagnosticados mais de 50 mil casos de Influenza A (H1N1), um número inédito de testes. Nunca tamanha quantidade de antivirais esteve disponível para consumo tão prontamente. O mesmo pode-se dizer quanto à quantidade de doses de vacina sendo produzidas. Por mais que estas medidas tenham sido tomadas contra o H5N1, elas são efetivas para qualquer Influenza. Prevenção sempre dá retorno.

[1] van Riel, D. (2006). H5N1 Virus Attachment to Lower Respiratory Tract Science, 312 (5772), 399-399 DOI: 10.1126/science.1125548
[2] Zambon, M. (2007). Lessons from the 1918 influenza Nature Biotechnology, 25 (4), 433-434 DOI: 10.1038/nbt0407-433
[3] Steinhauer, D. (1999). Role of Hemagglutinin Cleavage for the Pathogenicity of Influenza Virus Virology, 258 (1), 1-20 DOI: 10.1006/viro.1999.9716
[4] Stech, O., Veits, J., Weber, S., Deckers, D., Schroer, D., Vahlenkamp, T., Breithaupt, A., Teifke, J., Mettenleiter, T., & Stech, J. (2009). Acquisition of a Polybasic Hemagglutinin Cleavage Site by a Low-Pathogenic Avian Influenza Virus Is Not Sufficient for Immediate Transformation into a Highly Pathogenic Strain Journal of Virology, 83 (11), 5864-5868 DOI: 10.1128/JVI.02649-08