Já galinhas e patos são vítimas frequentes do H5N1 altamente patogênico, o HPAI. Ocorrem surtos anuais de HPAI nestas aves, que matam milhares de animais. E além do prejuízo direto, também há as perdas dos criadores que são obrigados a sacrificar os sobreviventes, para prevenir o espalhamento posterior. Perdas comerciais que são praticamente inevitáveis, uma vez que não se pode conter completamente o espalhamento do HPAI. Ou isso seria possível?

Vacinas ainda estão longe de ser uma alternativa definitiva. A enorme diversidade do Influenza de aves aquáticas é um desafio para a escolha de uma linhagem vacinal, e a mutação constante do vírus garante que mesmo depois de escolhida a linhagem, ela pode se diferenciar o suficiente para não ser mais reconhecida pelos anticorpos. Enquanto vacinas universais contra regiões compartilhadas e conservadas do vírus não estão disponíveis, o problema continua em aberto.

Eis que um grupo de pesquisadores na Inglaterra partiu para uma estratégia mais drástica. Produzir galinhas geneticamente modificadas para serem resistentes à infecção por Influenza. A técnica se baseou na introdução de genes para que as células da ave produzam um grampo de RNA complementar à polimerase viral, uma enzima bastante conservada entre várias linhagens. Quando a célula produz este RNA e o lança no citoplasma, região invadida pelo vírus, o grampo é atacado por proteínas celulares, quebrado em pedaços, e qualquer RNA bastante similar a ele é reconhecido e destruído. Assim, quando o vírus invade a célula, seu gene da polimerase é atacado e destruído, impedindo a produção de novas partículas.

Eles introduziram o gene com a informação para a produção do grampo de RNA em um embrião de galo, com a ajuda de um retrovírus. O galo se desenvolveu normalmente, sendo cruzado com várias galinhas. Metade dos filhotes produzidos continham o gene inserido, e a outra metade sem o gene foi utilizada como grupo controle nos testes.

As galinhas transgênicas e não transgênicas foram infectadas com uma grande dose de H5N1 altamente patogênico, e em seguida colocadas em um espaço com 10 outras aves de mesmo tipo. Geneticamente modificadas com geneticamente modificadas e controles com não transgênicas. Todas as aves contaminadas, independente de serem transformadas ou não, morreram entre 2 e 4 dias depois da infecção. Mas uma diferença foi evidente no grupo exposto. Das aves não transgênicas, 7 em cada 10 morreram cerca de 5 dias após o contato. Entre as geneticamente modificadas, apenas 2 em cada 10 morreram após o mesmo período, e as sobreviventes continuaram saudáveis.

Com evidências de que os animais modificados estavam impedindo a replicação do vírus, foram feitos outros testes para ver que tipo de proteção foi despertada. Desta vez, novamente dois grupos, um transformado e outro controle, foram infectados, mas com uma dose 10% menor de HPAI. Em seguida, os grupos foram divididos em 2 e colocados em contato com os dois tipos de galinhas. Modificadas foram colocadas com modificadas ou controles, e controles foram colocadas com controles ou modificadas.

Novamente, todas as galinhas controle morreram nos dias seguintes, enquanto 2 galinhas entre as 10 modificadas sobreviveram sem problemas. Algumas não haviam morrido por conta da doenças, mas foram sacrificadas por apresentarem sintomas graves. Todas as aves que entraram em contato com as aves controle infectadas, trasngências ou não, morreram por causa de contágio.

O resultado surpreendente veio dos grupos em contato com as aves transgênicas infectadas. Embora parte delas tenha morrido, nenhuma galinha que entrou em contato foi contaminada. A proteção foi tão eficiente que elas não chegaram a produzir anticorpos contra o H5N1, indicativo de que sequer chegaram a entrar em contato com o vírus. Os animais modificados bloquearam tão bem a replicação do vírus que não produziram partículas capazes de infectar.

A análise do vírus produzido nas galinhas transgênicas, obtido por biópsia, indicou que ele se comportava como o HPAI original. Não foram detectadas mudanças que indicassem um mecanismo de escape, algo bastante promissor.

Estes resultados dão força para o desenvolvimento de técnicas que permitam a produção de animais de criação geneticamente modificados, resistentes a doenças. As galinhas trasngências receberam apenas o gene com a informação para produzir o grampo de RNA, que deve atacar apenas o Influenza, e não foram vistas diferenças no ganho de peso durante seu desenvolvimento, ou no número de filhotes gerados. E por mais que haja grandes ressalvas contra o consumo de organismos geneticamente modificados, estas aves podem ser usadas apenas para servir como uma barreira contra a entrada de novos vírus, criadas entre galinhas comuns para impedir a transmissão de um Influenza que por ventura infecte um animal.

Fonte:
Lyall, J., Irvine, R., Sherman, A., McKinley, T., Nunez, A., Purdie, A., Outtrim, L., Brown, I., Rolleston-Smith, G., Sang, H., & Tiley, L. (2011). Suppression of Avian Influenza Transmission in Genetically Modified Chickens Science, 331 (6014), 223-226 DOI: 10.1126/science.1198020

Ele autor descreve como o público aceitou (ou não) a vacina desde sua criação, como o próprio sucesso da vacina esconde o motivo pelo qual ela começou a ser usada. Ainda descreve o que aconteceu com famílias que optaram por não vacinar os filhos e sofreram graves consequências, uma questão importante e pouco tratada pela mídia. Uma boa forma de refletir sobre políticas sanitárias. Uma entrevista com o autor pode ser ouvida no This Week in Virolgy.

Ainda na linha das políticas de saúde, mas agora voltado para o combate à uma pandemia, um livro muito recomendado é o The Great Influenza: The Epic Story of the Deadliest Plague in History. Com uma descrição detalhadíssima (a ponto de ser cansativa em alguns momentos), John Barry descreve o momento que os EUA e o mundo passavam pouco antes do surgimento da Gripe Espanhola, para depois mostrar como a pandemia se desdobrou. O sigilo imposto pela política de guerra americana, o confinamento dos soldados em campos de treinamento e o cenário da medicina e da ciência contemporânea são retratados de maneira bastante extensa.

Um bom livro para entender como ações e a falta de ações podem ter influência sobre milhares de vidas a longo prazo, e a importância da prevenção contra um surto de gripe. Uma entrevista com o autor de quase uma hora, onde ele trata de muitos assuntos do livro, pode ser vista aqui.

Por fim, um livro que mostra não só a pandemia de 1918, tratada de maneira mais completa no livro acima, mas também como o vírus pode ser recuperado de amostras de tecido e e um corpo congelado no Alasca: Flu - The Story Of The Great Influenza Pandemic of 1918 and the Search for the Virus that Caused It .

Passando pelos casos de gripe suína de 1976, que Seth Mnookin também trata em seu livro, a autora deixa bem clara qual a ameaça que motivou a desastrosa tomada de decisão.

O melhor conteúdo fica por conta de quando Gina Kolata descreve o surgimento da Gripe Espanhola, seu impacto nas tropas americanas e como algumas vítimas seriam recuperadas posteriormente para se encontrar o Influenza H1N1 que os matou. A aventura de Johan Hultin pelo Alasca em busca de corpos congelados de 1918, a idéia genial de Taubenberger de utilizar amostras de pulmão de soldados que morreram de Gripe Espanhola, e a colaboração de ambos para decifrar o genoma do vírus que matou mais pessoas do que a Primeira e a Segunda Guerra juntas.

Por uma série de motivos, o Influenza é um dos microorganismos mais temidos. Ebola, Marburg e outros despertam medo e curiosidade por serem tão letais, mas são bem menos transmissíveis e facilmente notados. Já o causador da gripe se espalha facilmente pelo ar, é transmitido antes mesmo de causar sintomas e explora reservatórios animais mais próximos de humanos.

Mesmo assim, as linhagens de Influenza mais temidas são as causadoras da gripe aviária altamente patogênica. Mas Gary Nabel, Chih-Jen Wei e Julie Ledgerwood chamam a atenção para um grande risco praticamente ignorado: o vírus H2N2. A antiga linhagem que entrou em humanos por volta de 1957 na China e ainda circula em aves e porcos. E não são poucos os motivos para se observar o H2N2.

Trata-se de um vírus que já se provou capaz de infectar humanos muito bem, tanto que causou entre 1 e 4 milhões de mortes durante os 11 anos em que circulou, contaminando mais da metade de crianças e adolescentes durante a Gripe Asiática. Ao contrário de vírus como o H5N1, que embora cause uma doença extremamente severa, mas não circula entre pessoas.

E ele continua presente ao nosso redor. Embora tenha sido substituído pelo H3N2 em 1968, ainda circula entre aves e suínos, de maneira similar ao Influenza A H1N1 de 2009. E, como se viu durante a pandemia de 2009, o H2N2 circulante em animais de criação manteve suas proteínas de superfície conservadas, um forte indicativo de que ele requer poucas mudanças (ou nenhuma) para ser transmitido para humanos.

A falta de imunidade também é um fator de preocupação. Entre 1968 e os dias de hoje, a grande maioria dos nascidos nunca foi exposta ao H2N2, de maneira que há uma enorme quantidade de pessoas vulneráveis ao vírus, sem anticorpos. E já se viu que bastaram pouco mais de 20 anos para que o H1N1 que desapareceu em 1957 voltasse a circular em 1977, encontrando milhões de pessoas sem imunidade quando foi reintroduzido. A ameaça está presente.

Os autores do artigo argumentam que o melhor a ser feito é prevenir-se. Um gasto de milhões ou mesmo de bilhões para conter uma doença pode parecer muito, mas depois que uma pandemia se instala, os prejuízos são incalculáveis. A China enfrentou um prejuízo da escala de dezenas de bilhões de dólares com o bloqueio comercial imposto pelo medo da SARS, durante o surto de 2003. Isso sem contar o prejuízo pessoal, com o potencial de mortes que uma pandemia de gripe pode trazer, dada a quantidade de pessoas que pode infectar.

A pequena quantidade de idosos infectados e mortos pela pandemia de 2009 foi um grande indicativo de que, por mais que o Influenza mute, a imunidade prévia pode durar por muitos anos e continuar protetora. Sendo assim, por que não produzir uma vacina contra o H2N2 e imunizar a população, criando uma barreira imune que impediria o vírus de ser reintroduzido?

Por mais que existam antivirais eficazes contra o Influenza, vacinas ainda são a melhor forma de combater o vírus. Mas a produção é um processo lento e custoso, que depende do cultivo viral em ovos, processamento e distribuição que tornam impossível uma resposta rápida o suficiente para conter uma pandemia. Ainda por ser difícil distinguir uma pandemia emergente de um surto mais severo de gripe comum, como se viu em 2009.

Mesmo a produção de uma linhagem estoque para o rápido início do ciclo de vacinas seria algo arriscado. Não só pelo tempo que ainda seria necessário para produção plena de doses, ou pela quantidade pequena que se consegue em meses, mas pela própria distribuição das fábricas. A maioria dos países depende da importação de doses, e em uma pandemia severa, quem o fabricante teria de priorizar, seus compradores ou sua pátria?

Por que não armazenar as vacinas em pessoas? E se este for o caso, como fazer para ela ser bem recebida? Por mais que uma vacina inativada não ofereça o risco de espalhar o H2N2, a população pode simpatizar com a idéia de uma vacina preventiva contra uma doença que ainda nem existe. E a recepção da vacina contra o H1N1 de 2009 deixou claro que o público pode ser bastante avesso a algo que não vê a necessidade iminente.

Como distribuir um medicamento que quanto mais eficiente, menos sua necessidade será aparente?

Fonte:
Nabel, G., Wei, C., & Ledgerwood, J. (2011). Vaccinate for the next H2N2 pandemic now Nature, 471 (7337), 157-158 DOI: 10.1038/471157a

Fases de alerta pandêmico da OMS. Fonte [pdf].

O que é uma pandemia

O Comitê de Emergência da Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou dia 10 de agosto que saímos da fase pandêmica do H1N1. Em tradução livre da declaração, “O mundo não está mais no estágio 6 do alerta pandêmico. Estamos agora no período pós-pandêmico. O novo H1N1 já percorreu boa parte de seu caminho“. Mas o que isso quer dizer?

A OMS classifica a severidade de uma doença emergente em seis fases de alerta mundial. Como a maioria das doenças emergentes são zoonoses, os níveis de alerta são baseados em quanto o patógeno esta circulando entre humanos após a transmissão. Entre as fases 1 e 3, a doença está circulando principalmente entre animais (somente em animais na fase 1), entre animais domésticos e alguns humanos na fase 2,  e também é transmitido para pessoas com frequência na fase 3. A classificação varia de acordo com a frequência com que ele salta para humanos. A maioria das doenças em potencial se encontra nesta fase, como a febre amarela, que embora contamine pessoas em regiões de mata, está restrito principalmente ao ciclo silvestre, isto é, animais.

A fase 4 descreve uma doença que já saltou de outros animais para humanos e circula sem a necessidade dos primeiros. É o que acontece durante o verão com a dengue, que em várias cidades de clima tropical causa surtos localizados durante o período de chuvas.

Já as fases 5 e 6 descrevem uma epidemia que se espalha mais do que localmente, durante a fase 5 há transmissão extensa, mas principalmente restrita ao mesmo local, e na fase 6 a transmissão é mundial e a pandemia está em pleno desenvolvimento. Estes níveis de alerta guiam a monitoração e precauções que os países devem tomar. Durante a fase 5 ou 6 de alerta, monitoramento de fronteiras e pontos de circulação intensa, bem como o estoque de medicamentos e vacinas são aconselhados.

Nossa condição atual

Quanto a fase 6 se acaba, pois grande parte das pessoas já foi infectada ou vacinada, a doença ainda circula, mas sem tanta severidade. No caso da gripe, surtos fora de estação deixam de ocorrer e, como já foi o caso em outras pandemias, o vírus passa a circular anualmente no lugar de ou paralelamente à variantes sazonais.

É neste estágio que a OMS considera que entramos. Segundo eles, em muitos locais as pessoas já desenvolveram imunidade, além da boa cobertura da vacinação. Da declaração, “Surtos fora de estação já não são mais vistos. [...]Durante a pandemia, o vírus H1N1 se sobrepôs aos outros influenzas para se tornar o vírus dominante. Este não é mais o caso. Muitos países estão registrando uma mistura de variantes de influenza, novamente como é típico de epidemias sazonais.”

Vale ressaltar que isso não quer dizer que o H1N1 sumiu. Ele ainda continua circulando e provavelmente entrará no ciclo sazonal comum às outras variantes, além de ter voltado para os porcos e continuar se rearranjando. O próprio comitê ressalta “[...] isto não quer dizer que o vírus H1N1 se foi. Baseados na experiência de pandemias anteriores, nós esperamos que o vírus H1N1 assuma o comportamento do vírus influenza sazonal e continue a circular pelos próximos anos.”

O vírus que não foi cruel

Ainda na declaração do Comitê, uma frase chama a atenção: “Nós fomos ajudados por pura sorte. O vírus não mutou para uma forma mais letal durante a pandemia. E a ampla resistência ao Oseltamivir não se desenvolveu.”
De fato, e por sorte, como foi dito, não houve uma pandemia séria em 2009. Os números de enfermos e mortos ficaram abaixo das expectativas, e em parte isso pode ser atribuído à imunidade prévia dos idosos, que reduziu muito a mortalidade entre esta população de risco.

A severidade desta pandemia já foi posta em questão antes, principalmente por que o critério de fases adotado até então não leva em consideração a severidade da doença que está se espalhando. Até a gripe sazonal poderia ser classificada como uma pandemia durante o inverno do hemisfério norte, não fosse pela falta de prevalência de uma variante principal.

Críticas à entrada do alerta mundial em fase 6 já foram feitas em junho, no British Medical Journal. Segundo as críticas, alguns envolvidos no painel que tomou a decisão de aumentar o nível de alerta pandêmico para a fase 6 teriam conflitos de interesse importantes, uma vez que recebiam financiamento de fabricantes de vacinas. Os mesmos fabricantes que firmaram contratos para a produção das milhões de doses de vacinas distribuídas mundialmente. A idéia é que teriam subido o nível de alerta desnecessariamente e beneficiado as empresas.

Não pode ser deixado de lado que durante o surgimento de uma pandemia, há realmente pouco tempo para as decisões serem tomadas. E quase sempre as consequências do excesso de zelo são bem menores do que a falta dele. É preciso balencear o alerta criado em torno de uma pandemia. Ao mesmo tempo em que é necessário um preparo prévio e agilidade para conter o surto e amenizá-lo, também é essencial a colaboração da população para que isso seja possível. Sem o correto esclarecimento da situação, e a compreensão da necessidade das medidas que são tomadas, problemas como os boatos sobre a vacina contra o H1N1 ser desnecessária ou mesmo prejudicial crescem.

Portanto, acompanhe os mecanismos de transmissão do vírus e como se prevenir:

Transmissão pelo ar
O principal mecanismo de transmissão do Influenza são as gotículas de ar. Durante sua replicação nas vias aéreas superiores, a destruição das células infectadas pode irritar o nervo vago, desencadeando a resposta automática do espirro, que libera milhares de gotículas carregando as partículas virais recém formadas.

Por isso, uma das principais recomendações durante um surto de gripe é evitar locais fechados e muito tumultuados. Tanto para pessoas saudáveis não se contaminarem, quanto para pessoas gripadas não transmitirem o vírus.

No caso dos gripados, caso não seja possível evitar ambientes com muitas pessoas, recomenda-se que levem lenços descartáveis para cobrir o espirro, e jogá-los no lixo logo em seguida. Se não houver um lenço à mão, é recomendado que se espirre na manga da camisa ou da blusa, na altura do cotovelo com o braço flexionado, de maneira a se evitar a dispersão de gotículas de saliva.

Transmissão por contato

Não são apenas as gotículas de saliva no ar que transmitem o vírus. Quando elas se depositam em superfícies, ou quando alguém gripado espirra nas mãos e as encosta em superfícies, o Influenza é capaz de infectar quem entra em contato com ele por até mais de 24 horas. Corrimãos, notas de dinheiro e principalmente objetos compartilhados podem transmitir o vírus.

Levar as mãos ao rosto e tocar mucosas como olhos e nariz é um gesto bastante comum, e responsável por grande parte dos contágios por Influenza. Assim, uma das principais maneiras de se prevenir é lavar constantemente as mãos. Sabão e detergentes podem facilmente destruir a camada lipídica que recobre o vírus e inativá-lo.

Outra medida efetiva é o uso de desinfetantes como álcool em gel, que são portáteis e de uso prático. Por não deixarem resíduos e secarem em rapidamente, podem ser portados e disponibilizados em locais públicos.

A higiene constante das mãos após o uso de meios de transporte públicos e o contato com objetos compartilhados, tanto através de lavagem quanto higienizantes, deve ser um cuidado constante.

O Uso de Máscaras

Embora tenha sido comum o uso de máscaras comuns e cirúrgicas durante o último surto de Influenza, esta prática não possui eficácia comprovada. As menores gotículas  de saliva capazes de carregar partículas virais são pequenas o suficiente para atravessar a maioria destas máscaras, e sua eficácia depende do uso correto.

Embora sejam recomendadas para pessoas já gripadas, por impedir a dispersão da maioria das gotículas de saliva, o uso inadequado e máscaras que não protegem propriamente não ajudam na prevenção de quem não foi infectado. Além de poder trazer uma falsa sensação de segurança que predisponha o usuário a se expor mais a riscos.

Fontes:

Shine, K., Rogers, B., & Goldfrank, L. (2009). Novel H1N1 Influenza and Respiratory Protection for Health Care Workers New England Journal of Medicine, 361 (19), 1823-1825 DOI: 10.1056/NEJMp0908437

Brankston G, Gitterman L, Hirji Z, Lemieux C, & Gardam M (2007). Transmission of influenza A in human beings. The Lancet infectious diseases, 7 (4), 257-65 PMID: 17376383

Composição do genoma de vírus influenza amostrados em Hong Kong. Fonte: Science 2010, referência ao final do texto.

Passado mais de um ano do surto de Influenza A H1N1, o vírus continua sendo monitorado ao redor do mundo, tanto os casos de gripe quanto a diversidade genética do vírus. Acompanhar a diversidade genética ajuda a entender se a vacina ainda é eficaz e o possível surgimento de novas linhagens.

Em Hong Kong, local com um papel importante no surgimento de novos vírus por seus mercados de aves e grande concentração de pessoas, o vírus infectou porcos de criação. E a análise de amostras de junho de 2009 a fevereiro de 2010 mostrou o que já era esperado: o vírus continua rearranjando.

O rearranjo ocorre quando dois ou mais vírus diferentes infectam uma mesma célula. O Influenza possui oito genes que precisam estar nos vírus que saem para que eles sejam infectivos, e quando mais de um vírus está presente nesta célula, os vírus formados são mosaicos de genes de origem diferentes. Este processo foi explicado em mais detalhes aqui. O rearranjo é preocupante pois o vírus que ele origina possui mudanças muito mais abruptas do que as adquiridas pelo processo mais comum de mutações, e estas mudanças podem ajudar o vírus a escapar de nosso sistema imune.

Em todos os hospedeiros o rearranjo é comum. Em aves, foi ele que deu origem ao vírus H5N1. Em humanos, originou os vírus pandêmicos H2N2 em 1957 e H3N2 em 1968. Nos porcos, ele deu origem a uma terceira linhagem de Influenza suíno em 1997. Até 1996, haviam duas linhagens principais de vírus suíno: o chamado vírus clássico, que surgiu em porcos da América do Norte por volta de 1918 e circula até atualmente; e o vírus Eurasiático, também originado de aves,  que circula em porcos desde 1979. Em 1997, os dois vírus suínos se rearranjaram com um novo vírus aviário, originando a linhagem conhecida como rearranjado triplo.

O que o grupo de pesquisa chinês encontrou está bem resumido na figura que ilustra este post. À esquerda estão os nomes dos vírus encontrados. Como já foi explicado aqui, o nome contém uma série de informações. O Sw se refere ao hospedeiro, swine ou porco, HK é a localização, Hong Kong, a numeração entre barras é o código atribuído à amostra, para catalogação, e  /09 ou 2010 referem-se ao ano de coleta.

Ainda no ano de 2009, foram encontradas em porcos três linhagens de vírus “puras” que contém genes de uma linhagem estabelecida (não são puras de fato pois muitas delas se originaram em eventos de rearranjo), o Influenza A H1N1 humano com seus oito genes em vermelho, o vírus Eurasiático, com os oito genes em verde, e o vírus triplo rearranjado, com os oito genes em amarelo. Também foram encontrados vírus com novos padrões de rearranjo, tanto entre Eurasiático e triplo, quanto com o vírus clássico norte-americano, marcado em azul.

No começo deste ano, foi encontrado o primeiro vírus rearranjado com genes do Influenza A H1N1 de 2009. Não deve ser um problema isolado, dado a frequência com que este tipo de evento acontece e a origem suína do vírus, que já selecionou genes competentes para que o vírus replique em porcos.

Este achado reforça a necessidade de monitorarmos animais de criação, principalmente aves e suínos, para prevenir o surgimento de novas linhagens e promover o preparo quando necessário. O rearranjo é um evento comum, e criamos cada vez mais animais e circulamos o mundo com facilidade. Enquanto não temos uma vacina que proteja contra várias linhagens de Influenza, a prevenção continua sendo nossa melhor arma.

Fonte:
Vijaykrishna, D., Poon, L., Zhu, H., Ma, S., Li, O., Cheung, C., Smith, G., Peiris, J., & Guan, Y. (2010). Reassortment of Pandemic H1N1/2009 Influenza A Virus in Swine Science, 328 (5985), 1529-1529 DOI: 10.1126/science.1189132

©hmerinomx

Passado mais de um ano desde os primeiros casos de Influenza A H1N1 no México, tivemos mais de 18000 mortes com diagnóstico confirmado em laboratório e reportado à OMS. Com certeza uma sub-estimativa do número total de casos.

Dos casos confirmados, a mortalidade média foi de 0,5%, próxima da gripe sazonal. Os valores de mortalidade variaram bastante de acordo com o país, e dentro de um mesmo país variaram de acordo com diferentes estudos, o que deixa evidente a necessidade de testes mais disponíveis e de um consenso no tipo de medida adotado.

Diferentemente da gripe sazonal, mais de 90% das mortes estão concentradas em pessoas com menos de 65 anos, consequência da imunidade prévia que os mais velhos têm. As grávidas foram as mais atingidas, embora representem entre 1 e 2% da população como geral, foram 6 a 10% dos mortos pela gripe. Outros grupos que também estão com o sistema imune alterado, como obesos e imunocomprometidos, também estão entre os mais suscetíveis.

Tratamento

Embora tenha a já reportada resistência à drogas da família das adamantanas, o Influenza de origem suína pode ser tratado por inibidores de sialidase, as drogas Oseltamivir e Zanamivir. O Oseltamivir, disponível por via oral e mais barato, ainda é uma forma bastante efetiva de tratamento, reduzindo a severidade dos sintomas e a duração da internação.

Alguns casos de resistência foram encontrados, em sua maioria isolados e em pacientes com falha de tratamento, principalmente em casos de terapia prolongada. Raramente pacientes sem histórico de contato com a droga também foram encontrados com vírus resistentes, e a transmissão deste tipo de vírus também foi confirmada.

Conclusões

Ainda temos bastante dificuldade no diagnóstico do Influenza como um todo. O principal método, a técnica do RT-PCR (amplificação do material genético do vírus), ainda depende de tecnologia recente e de pouco acesso em locais mais pobres. Além de depender de amostras coletadas durante o período da infecção.  Ainda carecemos muito de formas mais baratas e acessíveis de detecção do vírus, bem como de tratamentos mais diversos e baratos.

O Influenza A H1N1 parece caminhar para um vírus sazonal com sintomas e casos próximos da gripe comum, mas os rumos evolutivos do vírus são imprevisíveis. A rede de vigilância e prevenção montada anteriormente para a gripe aviária, e a virulência dentro do “normal” deste vírus contribuíram para que a gripe suína não causasse maiores danos. Mas ainda estamos longe de estarmos protegidos contra linhagens mais patogênicas, caso alguma delas seja transmitida com mais facilidade.

Fonte:
Writing Committee of the WHO Consultation on Clinical Aspects of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza, Bautista E, Chotpitayasunondh T, Gao Z, Harper SA, Shaw M, Uyeki TM, Zaki SR, Hayden FG, Hui DS, Kettner JD, Kumar A, Lim M, Shindo N, Penn C, & Nicholson KG (2010). Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. The New England journal of medicine, 362 (18), 1708-19 PMID: 20445182

©be_khe

Idosos, principalmente aqueles com mais de 65 anos, ou seja, os nascidos antes de 1944, constituem a parcela da população menos afetada pelo h1n1. Foi sugerido e posteriormente confirmado pelo CDC que trata-se de imunidade prévia ao vírus. Provavelmente, estas pessoas já haviam sido expostas a um vírus parecido o suficiente com o novo H1N1 para que os anticorpos desenvolvidos ainda fossem protetores.

E esta idéia foi posta à prova por um grupo de pesquisa do Mount Sinai School of Medicine. Utilizando ratos como medidores no desafio letal, já que estes animais morrem quando infectados pela cepa de 2009, eles foram capazes de testar a proteção oferecida por anticorpos desenvolvidos contra várias linhagens de Influenza humanas, de 1918 aos dias atuais.

Por mais que pareça estranho anticorpos contra linhagens humanas serem eficazes contra vírus suínos, uma recapitulada na história de nossas gripes mostra que isso não é nada absurdo. Tanto humanos quanto porcos foram infectados por uma linhagem aviária pouco antes de 1918, que desde então tem evoluído em paralelo, com alguns encontros ocasionais.

E de fato esta semelhança foi confirmada. Ratos infectados com vírus humanos inativados de 1918 a 1943 para desenvolver anticorpos estavam protegidos contra o vírus pandêmico de 2009, bem como os ratos infectados com o vírus suíno comum ou com a linhagem suína da vacina de 1976. Enquanto os infectados com linhagens mais novas não estavam protegidos e acabavam morrendo em contato com o H1N1 recente. Isto mostra que até 1943 as linhagens humana e suína ainda não haviam divergido o suficiente para acabar com a imunidade cruzada, e que esta semelhança ainda está presente nos vírus de porcos.Assim, as pessoas que foram infectadas com linhagens mais antigas ou foram vacinadas em 1976 já contam com imunidade protetora contra o novo H1N1.

As implicações deste estudo são várias e importantes. Antes de tudo, mostra que deve ser dada prioridade para a vacinação de jovens com a nova vacina que está sendo distribuída, já que os mais velhos estão imunes. Outra implicação importantíssima é o papel dos porcos. Antes vistos apenas como intermediários entre aves e humanos, se mostram também reservatórios de vírus que nos infectaram e nossos sistema imune já esqueceu. Tais vírus podem saltar novamente para humanos e encontrar toda uma população suscetível nascida após a linhagem humana se diferenciar mais da suína.

Em segundo lugar, podemos olhar de outra forma a história evolutiva do Influenza em humanos e porcos. Embora ambos tenham uma origem em comum, seguiram seus caminhos com taxas diferentes de evolução. O vírus humano se deparou com uma população crescente, heterogênea e com um tempo de vida longo o suficiente para que uma mesma pessoa seja infectada mais de uma vez, o que favorece linhagens que consigam variar o suficiente para escapar da imunidade prévia. Ao passo que, os vírus suínos encontram um hospedeiro com uma população menor, que sofre menos migrações e é mais homogênea (uma vez que nós artificialmente selecionamos e cruzamos apenas os indivíduos mais produtivos), que é renovada periodicamente.

Tudo isso deve contribuir para que os porcos sirvam como verdadeiros museus de Influenza, mantendo linhagens que já não circulam mais entre pessoas e podem ser fonte de novas linhagens pandêmicas, como acabamos de descobrir na prática. Dentre eles estão os vírus  H1 e H3 que infectaram porcos de 1990 para cá.

Fonte (via This Week in Virology):

Manicassamy, B., Medina, R., Hai, R., Tsibane, T., Stertz, S., Nistal-Villán, E., Palese, P., Basler, C., & García-Sastre, A. (2010). Protection of Mice against Lethal Challenge with 2009 H1N1 Influenza A Virus by 1918-Like and Classical Swine H1N1 Based Vaccines PLoS Pathogens, 6 (1) DOI: 10.1371/journal.ppat.1000745

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Uma das maiores dúvidas sobre o Influenza Aviário é por que ele não é transmitido de maneira eficiente entre humanos. Assim, fica claro o quão provável é que o vírus consiga transpor esta barreira e uma linhagem mais eficiente surja. O H5N1 por exemplo até agora foi transmitido principalmente para criadores e pessoas com contato muito próximo e prolongado com aves.

A porta de entrada do Influenza em mamíferos é o trato respiratório, principalmente as células ciliadas do epitélio respiratório, por onde entram as gotículas de saliva inspiradas. Um dos motivos já levantados para a transmissão ineficiente de vírus aviários para humanos é a diferença do tipo de ácido siálico.

No nosso trato respiratório, o ácido α2,6 predomina na parte superior, região das fossas nasais e faringe, enquanto o α2,3 ocorre principalmente no trato respiratório inferior, nos alvéolos, brônquios e outras células pulmonares. Vírus humanos possuem uma hemaglutinina (HA) com mais afinidade por açúcares que terminam em um ácido siálico α2,6 e com isso conseguem se replicar no trato superior e serem melhor dispersos com tosse e espirros. Já os vírus aviários possuem  mais afinidade por açucares terminados em α2,3, o predominante no sistema digestório de aves.

Outro motivo é a diferença metabólica. Humanos possuem uma temperatura corporal média de 37°C e aves entre 40°C e 41°C. A temperatura possui grande influência na estrutura protéica, e o vírus precisa de diversas mudanças antes de conseguir se ligar aos receptores de mamíferos a menos de 40°C. Esta diferença é mais acentuada pelos locais de infecção. Enquanto nas aves o influenza infecta o sistema digestivo, que está à mesma temperatura do corpo, 40-41°C, em mamíferos o sistema respiratório é resfriado pelo ar inspirado e na região nasal atinge temperaturas de até 32°C formando um gradiente que termina em 37°C nos pulmões. E um trabalho recente testou uma forma de adaptação.

Cultivando células epiteliais humanas, um grupo de pesquisadores americanos e ingleses foi capaz de testar várias condições de infecção por vírus aviários e humanos, em temperaturas de 32°C e 37°C, simulando tanto o trato respiratório superior quanto o inferior. Já foi demonstrado em vírus aviários que uma mutação no aminoácido 627 da subunidade PB2 da polimerase do vírus (a enzima responsável por copiar seu genoma) possui um grande papel na sensibilidade à temperatura. E a mesma mutação foi capaz de tornar o H5N1 mais infectivo em ratos. Por isso foi induzida em vírus humanos nos experimentos, como forma de “avianizar” as linhagens e testar sua influência na infectividade.

Enquanto o modelo de vírus humano – A/Victoria/3/75 (H3N2) – se replicou bem tanto a 32°C quanto 37°C, o modelo aviário – A/Dk/Eng/62 (H4N6) – replicou-se entre mil e dez mil vezes menos a 32°C do que a 37°C, onde produziu quase o mesmo número de partículas que o vírus humano. Ou seja, embora o vírus aviário cresça bem em uma temperatura equivalente aos pulmões, o mesmo não ocorre nas vias aéreas superiores, daí o vírus não ser transmitido com eficiência.

Dado o resultado surpreendente, novas linhagens humanas – A/Eng/26/99 (H3N2) e A/Udorn/307/72 (H3N2)- e aviárias – A/Dk/Sing/97 (H5N3) – foram testadas e as diferenças se repetiram. Linhagens humanas cresceram bem em ambas as temperaturas e linhagens aviárias cresceram menos em temperaturas mais baixas. Até o H5N1 aviário isolado de um caso humano fatal (A/VN/1203/04) foi testado e se comportou da mesma forma.

Quando vírus humanos foram “avianizados”, através da mutação do aminoácido 627 de humanos (Lisina) para o aminoácido mais comum em aves (Ácido Glutâmico), para confirmar se a mutação em PB2 seria a responsável pelo crescimento melhor a 32°C, a diferença não se confirmou. Foi necessário adicionar ao vírus humanos mais características de vírus aviários, Hemaglutinina (HA) e Neuraminidase (NA), induzindo o vírus a utilizar mais o ácido siálico α2,3 para que ele diminuísse o crescimento em menores temperaturas.

Isto indica que o aminoácido 627 pode ser uma região importante na adptação de vírus aviários para humanos, e deve ser acompanhado durante o surgimento de vírus pandêmicos como o H5N1. Mas, outras mudanças também possuem um papel importante, e um rearranjo com vírus humanos que transmitisse HA e NA capazes de se ligar mais facilmente ao epitélio ciliado superior poderia causar um enorme estrago.

Fonte:

Scull MA, Gillim-Ross L, Santos C, Roberts KL, Bordonali E, Subbarao K, Barclay WS, & Pickles RJ (2009). Avian Influenza virus glycoproteins restrict virus replication and spread through human airway epithelium at temperatures of the proximal airways. PLoS pathogens, 5 (5) PMID: 19436701