No caso de uma pandemia, e durante as epidemias sazonais, uma vez que a pessoa já contraiu o Influenza, pouco podemos fazer além de monitorá-la e tratá-la com antivirais. Mas nem sempre eles são garantia de sucesso, principalmente no caso de vírus resistentes.

ResearchBlogging.orgAmantadina e rimantadina, são as primeiras drogas utilizadas contra o Influenza, ainda de uma época em que antes se testava a droga e depois se descobria o que ela fazia [1] – pode parecer estranho este comentário, mas logo ficará clara a diferença. Elas funcionam inibindo a ação da proteína M2.

Quando o Influenza entra em uma célula, ele utiliza o metabolismo normal dela para si. Assim, para desempacotar-se no local certo, suas proteínas só se desligam umas das outras, liberando os genes que vão invadir o núcleo apenas quando o vírus está no local certo. E ele mede sua posição através do pH do endossomo, a bolsa de membrana que ele forma ao entrar.

Proteína M2 sevindo de canal para os íons H+ acima. Desempacontamento do vírus e liberação dos genes abaixo.

Proteína M2 sevindo de canal para os íons H+, acima. Desempacontamento do vírus e liberação dos genes, abaixo.

Quando o endossomo se dirige para o interior da célula, o pH dele diminui. É só neste pH ácido que o Influenza libera seus genes, garantindo que estará próximo do núcleo. Quem gera este sinal é a M2, que forma um poro na membrana do vírus permitindo que os íons H+ que geram o ambiente ácido entrem no vírus. A amantadina faz com que a M2 permaneça fechada e não forme o poro por onde os ions H+ entram, de forma que o vírus não fica mais ácido e nem desempacota suas proteínas.

Embora sejam eficientes, as adamantanas possuem alguns problemas. O primeiro deles é que são neurotóxicas, atacando o sistema nervoso central como efeito colateral. Afinal, nosso sistema nervoso também depende de poros que dão passagem a íons. O segundo e maior problema é a resistência.

Amantadina em vermelho, bloqueando o poro formado por M2. Com isso, a proteína M1 não se desliga dos genes do vírus (acima) e eles não podem invadir o núcleo celular.

Amantadina em vermelho, bloqueando o poro formado por M2 e impedindo os íons H+ de entrar no vírus. Com isso, a proteína M1 não se desliga dos genes do vírus (acima) e eles não podem invadir o núcleo celular.

Devido ao tipo de interação que ocorre entre M2 e as adamantanas, a proteína M2 pode sofrer uma mutação que a torna resistente a estas drogas sem perder sua atividade. A mutação mais frequente é a S31N, que quer dizer serina para asparagina na posição 31. Ou melhor, o aminoácido serina de número 31, logo no começo da proteína, muda para uma asparagina. Com esta mudança, a proteína M2 perde a estabilidade quando fechada e consegue se abrir e formar o poro mesmo com a amantadina ligada. Agora, o vírus é resistente a estas drogas e mesmo na presença delas consegue se desempacotar. [2]

Com o uso inadequado dos antivirais, doses erradas, prescrição para quem não precisa, receitas para pessoas com outros vírus respiratórios, o surgimento de vírus resistentes é muito favorecido. Após o surgimento do H5N1, o vírus da gripe aviária, e consequente medo gerado na população, a procura por antivirais cresceu consideravelmente, dando chance para isso acontecer mais facilmente.

Nos Estados Unidos, a frequência de Influenza resistente a adamantanas na estação de gripe do fim de 2003 – começo de 2004 era de 1,9%. Entre 2004 e 2005 subiu para 14,5% e em 2005 e começo de 2006 atingiu a alarmante frequência de 92% dos H3N2 circulantes. Quase todos graças à mutação no resíduo 31. [3]

Todos os Influenza B são resistentes à adamantanas. E no caso do Influenza A (H1N1), que herdou uma M2 do vírus suíno circulante na Europa e Ásia, amantida e rimantadina também não surtem efeito. [4]

No próximo post, o desenho de inibidores e as drogas mais recentes.

Fontes:

[1] Davies, W., Grunert, R., Haff, R., McGahen, J., Neumayer, E., Paulshock, M., Watts, J., Wood, T., Hermann, E., & Hoffmann, C. (1964). Antiviral Activity of 1-Adamantanamine (Amantadine) Science, 144 (3620), 862-863 DOI: 10.1126/science.144.3620.862
[2] Pielak, R., Schnell, J., & Chou, J. (2009). Mechanism of drug inhibition and drug resistance of influenza A M2 channel Proceedings of the National Academy of Sciences, 106 (18), 7379-7384 DOI: 10.1073/pnas.0902548106
[3] Weinstock, D. (2006). Adamantane Resistance in Influenza A JAMA: The Journal of the American Medical Association DOI: 10.1001/jama.295.8.jed60009
[4] . (2009). Emergence of a Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus in Humans New England Journal of Medicine, 360 (25), 2605-2615 DOI: 10.1056/NEJMoa0903810